Bộ Khoa học và công nghệ - Bộ Y tế
Bệnh viện Nội tiết bệnh viện bạch mai

đánh giá hiệu quả của phơng pháp
điều trị tích cực trong kiểm soát
glucose huyết và phòng ngừa biến chứng
mạch máu lớn ở bệnh nhân
đái tháo đờng týp 2 mới phát hiện

5923-4
28/6/2006

Nhà xuất bản y học


Bộ Khoa học và công nghệ - Bộ Y tế
Bệnh viện Nội tiết bệnh viện bạch mai

Báo cáo tổng kết đề tài nhánh cấp Nhà nớc
Mã số: KC.10.15.04

đánh giá hiệu quả của phơng pháp điều trị
tích cực trong kiểm soát glucose huyết
và phòng ngừa biến chứng mạch máu lớn
ở bệnh nhân đái tháo đờng týp 2 mới phát hiện

Thuộc Đề tài NCKH cấp Nhà nớc KC.10.15

Dịch tễ học bệnh Đái tháo đờng ở Việt Nam
các phơng pháp điều trị và biện pháp dự phòng


Thạc sỹ

Bệnh viện Nội tiết TW

4. Nguyễn Thị Hồ Lan

Bác sỹ

Bệnh viện Nội tiết TW

5. Nguyễn Thị Bắc

Bác sỹ

Bệnh viện Nội tiết TW

6. Trần Thị Đoàn

Bác sỹ

Bệnh viện Nội tiết TW

7. Lê Thị Việt Hà

Bác sỹ

Bệnh viện Nội tiết TW

8. Nguyễn Thu Hiền


Bác sỹ

Bệnh viện Nội tiết TW

(Chủ nhiệm đề tài)
2. Nguyễn Khoa Diệu Vân
(Th ký đề tài)


Các chữ viết tắt
BMI

: Chỉ số khối cơ thể

BMV

: Bệnh mạch vành

BN

: Bệnh nhân

BV

: Bệnh viện

CĐ

: Chỉ định


: Huyết áp

HDL-C

: High density lipoprotein

HST

: Huyết sắc tố

LDL-C

: Low density lipoprotein

MAU

: Microalbumin

NMCT

: Nhồi máu cơ tim

NO

: Nitic oxid

NPTĐH

: Nghiệm pháp tăng đờng huyết


: Tổ chức Y tế thế giới

XVĐM

: Xơ vữa động mạch


1

Đặt vấn đề

Bệnh đái tháo đờng (ĐTĐ) là bệnh rối loạn chuyển hoá mãn tính khá
phổ biến trên thế giới cũng nh ở Việt Nam. Tỷ lệ bệnh ngày càng có xu
hớng gia tăng, đặc biệt ở các nớc đang phát triển nh khu vực Châu á Thái Bình Dơng, trong đó có Việt Nam. ĐTĐ typ 2 chiếm tới 90% các bệnh
nhân ĐTĐ. Hàng năm việc chăm sóc và điều trị cho bệnh nhân ĐTĐ tiêu tốn
một lợng ngân sách rất lớn tại nhiều quốc gia. Vì vậy bệnh ĐTĐ hiện đang là
mối quan tâm của y học.
ĐTĐ gây rất nhiều biến chứng mãn tính nguy hiểm với di chứng rất
nặng nề, nhất là ở ĐTĐ typ 2 do bệnh thờng phát hiện muộn. Tỷ lệ các biến
chứng mãn tính về mạch máu, mắt, thận, thần kinh ngày càng gia tăng.
ở Mỹ, ĐTĐ là nguyên nhân chính gây mất thị lực mới bị ở ngời từ 20
- 70 tuổi; ĐTĐ cũng là nguyên nhân chính của bệnh thận giai đoạn cuối cần
lọc máu và ghép thận, 60% ngời ĐTĐ có biểu hiện bệnh lý thần kinh nh
viêm đa dây thần kinh ngoại vi và thần kinh tự động. Khoảng 60% các bệnh
nhân ĐTĐ typ 2 bị tăng huyết áp. Bệnh động mạch chi dới tiến triển gia tăng
kết hợp với bệnh lý thần kinh khiến 50% bệnh nhân ĐTĐ phải cắt cụt chi
không do chấn thơng. Tỷ lệ tử vong do bệnh động mạch vành của bệnh nhân
ĐTĐ cao gấp 2 - 4 lần so với các bệnh nhân không bị ĐTĐ. Bệnh tim cũng
xuất hiện sớm hơn và dễ gây tử vong hơn. Tuổi thọ trung bình ở bệnh nhân
ĐTĐ ngắn hơn khoảng 7 - 10 năm so với ngời không bị bệnh [63].

bệnh nhân ĐTĐ typ 2 mới phát hiện bệnh
3. Xây dựng mục tiêu điều trị tích cực giúp hạn chế biến chứng mạch máu
ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2 mới phát hiện bệnh


3

Chơng 1
Tổng quan tài liệu
I. Tình hình bệnh ĐTĐ typ 2

ĐTĐ là một bệnh rối loạn chuyển hóa đợc biết từ lâu. Bệnh đợc
WHO định nghĩa nh sau:
"Bệnh biểu hiện bằng một tình trạng tăng đờng huyết và rối loạn
chuyển hóa chất đờng, chất mỡ, chất đạm, thờng kết hợp giảm tuyệt đối
hay tơng đối về tác dụng và/ hay sự tiết Insulin [10].
Số lợng bệnh nhân ĐTĐ đang gia tăng mạnh, đặc biệt là ĐTĐ typ 2.
Năm 1995 trên toàn thế giới có 118,4 triệu ngời ĐTĐ, trong đó ĐTĐ typ 2 là
213,3 triệu ngời chiếm 97,6%. Khu vực có tỷ lệ tăng mạnh nhất là Châu á và
Châu Phi. ở Châu á năm 1995 có 62,8 triệu bệnh nhân bị ĐTĐ trong đó ĐTĐ
typ 2 là 61,8 triệu ngời, dự báo đến 2010 sẽ có 132,3 triệu bệnh nhân bị ĐTĐ
trong đó ĐTĐ typ 2 là 130,1 triệu ngời [10, 18, 58].
Tại Việt Nam tỉ lệ ĐTĐ theo điều tra tại Hà Nội (1989 - 1991) là 1,01%
dân số trong đó bệnh nhân < 30 tuổi là 6,19% ; bệnh nhân trên 40 tuổi là
2,04% [60]. Tại Huế (1993 - 1994) tỷ lệ ĐTĐ là 0,98% dân số , tại thành phố
HCM (1992 - 1993) tỷ lệ này là 2,68%.
Theo thống kê của tác giả Tạ Văn Bình, trong số ĐTĐ tại Việt Nam thì
91,8% là ĐTĐ typ 2 chỉ có 7,3% là ĐTĐ typ 1 [3].
Với số lợng bệnh nhân ĐTĐ typ 2 ngày càng nhiều nh vậy việc đa
ra các phơng pháp điều trị nhằm kiểm soát tốt ĐH, làm giảm tỷ lệ biến chứng

thể có nhiều O2 hơn để sử dụng.


5

1.2. Dự trữ dới dạng glycogen (tân tạo glycogen)
Glucose 6-phosphat cũng có thể đợc chuyển đổi thành carbohydrat dự
trữ (glycogen). Quá trình này có liên quan với sự nối kết nhau của nhiều phân
tử glucose qua một quá trình (thuận nghịch) đợc gọi là tân tạo glycogen
Glycogen là một kho dự trữ năng lợng bị hạn chế một cách tơng đối
(300-400 g trong toàn bộ cơ thể), kho này đợc khu trú chủ yếu trong gan và
cơ. Kho dự trữ này có thể đợc đa vào sử dụng ở các thời điểm thiếu glucose
1.3. Dự trữ dới dạng mỡ
Vào khoảng 1/3 lợng glucose đợc đa vào cơ thể trong thức ăn đợc
kết hợp chặt chẽ vào các mỡ dự trữ.
2. Tác động của tăng glucose huyết với các biến chứng ĐTĐ
ĐTĐ gây rất nhiều biến chứng mãn tính cũng nh cấp tính. Gần đây đã
rất nhiều nghiên cứu về tác hại của glucose lên các tế bào gây các biến chứng
ĐTĐ. Các tác giả đã đa ra 3 giả thuyết chính [27, 63, 72].
Chuyển hoá đờng theo con đờng polyol.
Đờng hóa protein không cần enzym.
Vai trò của stress oxy hoá.
2.1.Chuyển hoá đờng theo con đờng polyol
Chuyển hoá theo con đờng polyol tạo ra fructose và sorbitol trong tổ
chức đợc Hers mô tả vào năm 1956 [72, 83]. Mặc dù con đờng chuyển hoá
này xẩy ra bình thờng trong nhiều tổ chức, vào năm 1966 Gabbay đã chứng
minh vai trò của con đờng chuyển hoá sorbitol trong bệnh lý thần kinh do
ĐTĐ. Tác giả đã chứng minh rằng tăng ĐH kéo dài gây tình trạng ngộ độc tế
bào do đờng đợc chuyển hoá theo con đờng polyol tạo sorbitol.


tại nhiều tổ chức khác nhau. Nhờ vậy, tế bào có sự ổn định về nồng độ Na+, K+
cũng nh thể tích giúp cho các tế bào hoạt động tốt.
ở ngời ĐTĐ, do tăng qúa trình chuyển hoá theo con đờng polyol gây
tích tụ một lợng lớn sorbitol. Do sorbitol không dễ dàng đi qua màng tế bào,
vì vậy gây hậu quả không tốt tới các tế bào nh (40):
- Tăng áp lực thẩm thấu trong các tế bào.
- Biến đổi hệ thống coenzym oxy hoá khử về tỉ lệ NAD/NADH và
NADPH/NADP làm giảm nồng độ glutathion. Ascorbic, vitamin E là
những chất chống lại các gốc tự do gây độc với các tế bào.
- Tăng quá trình chuyển hoá myo-inositol dẫn đến giảm myo-inositol.


7

Myo-inositol có trong lớp phospholipid tại màng tế bào giúp điều hoà
hoạt động của Na+, K+ ATPase thông qua vai trò của protenkinase C. Giảm
myo-inositol sẽ gây rối loạn tính thấm của màng tế bào.
Các nghiên cứu trên động vật chỉ ra rằng sự thiếu hụt myoinositol tổ
chức có thể gây rối loạn chức năng thần kinh ngoại biên, myoinositol là một
tiền chất của phosphatidylinositol, chất này giúp hoạt hoá Na+-K+- ATPase
qua đó sản xuất diacylglycerol và vì vậy sẽ hoạt hóa protein kinase C. Giảm
hoạt tính Na+-K+-ATPase có lẽ gây tăng nồng độ Na+ trong tế bào và làm giảm
tốc độ dẫn truyền thần kinh
Nh vậy tăng chuyển hoá theo con đờng polyol do tăng ĐH gây một
loạt các hậu quả không tốt tới các tế bào của nhiều tổ chức khác nhau và là
điều kiện gây hình thành và tiến triển các biến chứng của ĐTĐ mà đặc biệt là
các biến chứng mạch máu.
2.2.Đờng hoá protein
Đờng hoá protein không cần enzym (glycation) là phản ứng tích phân
xảy ra tức thì trong đời sống của protein. Bình thờng phản ứng này rất yếu.

không gây tác dụng phá huỷ trong tế bào vì chúng bị bất hoạt bởi các chất
chống oxy hoá. Tăng các dẫn xuất của oxy có hoạt tính gây giảm hoạt tính
chống oxy hoá. Tăng các dẫn xuất của oxy có hoạt tính còn làm rối loạn cân
bằng oxy hoá khử và dẫn đến rối loạn nặng chức năng tế bào. Chính tình trạng
tổn thơng tế bào này gọi là hiện tợng stress oxy hoá [27, 30, 40].
Các bằng chứng thực nghiệm cho thấy rằng stress oxy hoá đóng vai trò
quan trọng trong bệnh sinh của các biến chứng mạch máu do ĐTĐ.
Khi có tăng ĐH, quá trình glycosyl hoá không cần enzym gia tăng kèm
theo sự tự oxy hoá glucose. Trong phản ứng này có sự xúc tác của ion Fe2+,
Cu2+ tạo ra các gốc tự do. Chúng làm tăng sự tạo thành các sản phẩm tận bậc
cao của quá trình đờng hoá và cung cấp các dẫn chất oxy hoá có hoạt tính
[27].


9

Tăng ĐH không chỉ gây gia tăng sản xuất gốc tự do mà có thể gây biến
đổi hệ thống chống oxy hoá nh glutathione, superoxide dismutase hay
glutathion (Cu/Zn SoD) peroxidase. Giảm hoạt tính của Cu/Zn SoD, giảm
glutathion chứng tỏ có sự hiện diện của stress oxy hoá kéo dài.
Stress oxy hoá làm biến đổi cấu trúc của nhiều phức chất nh acid nhân,
lipid và protein. Các dẫn chất này có thể làm biến đổi cấu trúc DNA và gây
hậu quả độc đối với tế bào dẫn đến rối loạn tăng sinh và tái tạo của tế bào nội
mô. Oxy hoá các lipid màng tế bào làm thay đổi đặc tính chức năng và tính
kháng nguyên và thay đổi sự biểu lộ của các thụ thể. Stress oxy hoá gây phá
huỷ ty thể và làm tổn thơng những kho dự trữ calci trong tế bào. Tăng
peroxid (O2 -) không những làm bất hoạt NO mà còn có tác dụng co mạch, tác
dụng co mạch này là hình thành H2O2 (Hydrogen peroxide) và OH- (Hydroxyl
radical) làm kích thích sản xuất các prostanoid của nội mạch. Tăng trơng lực
mạch máu làm tăng tính thấm của lớp nội mạc hiện tợng này là do tác dụng

1 Cơ chế xơ vữa động mạch ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2


11

Có rất nhiều cơ chế tham gia gây nên bệnh động mạch ở bệnh nhân ĐTĐ typ
2 trong đó bao gồm môt loạt các yếu tố nguy cơ tác động tới động mạch khởi
động tình trạng xơ vữa động mạch [59].
- Tình trạng kháng insulin ở cơ vân làm giảm sử dụng glucose và các acid béo
tự do gây tăng đờng huyết và acid béo tự do lu hành. Cùng với tình trạng
kháng insulin tụy lúc đầu cố gắng bù trừ bằng cách tăng sản xuất insulin gây
tăng insulin trong máu, bản thân tình trạng này cũng là một yếu tố nguy cơ
gây bệnh động mạch.
- Tăng dự trữ mỡ ở vùng bụng sẽ tăng lợng acid béo tự do mà gan phải
chuyển hoá qua tuần hoàn cửa. Tình trạng tăng acid béo tự do sẽ gây tăng sản
xuất các hạt lipoprotein giàu triglicerid, bao gồm cả VLDL, giảm HDL đi kèm
với tăng triglicerid (TG) là biểu hiện đặc trng của rối loạn mỡ máu ở bệnh
nhân ĐTĐ typ 2. Ngoài tình trạng tăng TG máu lúc đói, bệnh nhân ĐTĐ có
thể có tăng đáp ứng với mỡ trong chế độ ăn làm nặng thêm tình trạng rối loạn
lipid máu sau ăn. Tình trạng rối loạn lipid máu là một trong những yếu tố
nặng thêm tình trạng xơ vữa động mạch.
- Các tế bào mỡ cùng tham gia vào qúa trình gây xơ vữa động mạch do
tăng giải phóng các cytokin tiền viêm nh các yếu tố hoại tử u (TNF ), chất
này không chỉ có tác dụng trực tiếp lên thành mạch khởi phát quá trình gây xơ
vữa động mạch mà còn tác động tới gan tăng sản xuất các protein C phản ứng
(CRP) là một chất chỉ dẫn độc lập cho nguy cơ tim mạch xảy ra ở bệnh nhân
ĐTĐ typ 2. Ngoài ra, TNF còn tăng sản xuất fibrinogen ( một cơ chất gây
tăng đông máu) và tăng chất ức chế tiêu fibrin (PAI 1)
- Tăng huyết áp là một yếu tố trong hội chứng chuyển hoá khởi phát
quá trình xơ vữa động mạch đợc biết rõ. Các yếu tố di truyền có thể làm tăng

mạch của mạch chia nhánh vào tận trung mạc. ở các động mạch lớn thờng
thấy một màng ngăn chun mỏng, ngăn cách trung mạc và ngoại mạc.


13

2.1.3. Ngoại mạc
Ngoại mạc là một lớp mô liên kết có nhiều sợi tạo keo và sợi chun chạy
dọc theo thành mạch.
Bao bọc cả ba lớp trên của thành động mạch là mô liên kết trong đó
chứa mạch và thần kinh. Với những mạch máu lớn thì bao liên kết ngoài cùng
còn có những mạch máu riêng nuôi dỡng thành mạch (mạch của mạch) và cả
những mạch bạch huyết
2.2. Chức năng của nội mạc
Nội mạc đóng vai trò quan trọng trong sự ổn định nội môi của hệ mạch
máu thông qua việc giải phóng các chất tự tiết và cận tiết [24, 29]. Nội mạc
đợc xem nh là cơ quan đầu tiên và quan trọng chống lại sự phát triển của
XVĐM. Sự toàn vẹn của những tế bào nội mạc là một trong những yếu tố
quan trọng cho việc thực hiện chức năng của chúng [39, 49].
Lớp nội mạc có vai trò bảo vệ thành mạch chống lại sự phát triển của
XVĐM do chúng có khả năng sản xuất ra một số yếu tố điều hoà trơng lực
mạch máu, ức chế tập kết và bám dính tiểu cầu, bạch cầu, ức chế sự phát triển
của tế bào cơ trơn [24, 44].
2.2.1. Chức năng điều hoà trơng lực mạch máu
Nội mạc tiết các yếu tố giãn mạch bao gồm nitric oxid (NO),
prostacycline (PGI2), yếu tố tăng khử cực xuất phát từ nội mạc (EDHF Endothelium derived hyperpolarizing factor)... và các yếu tố co mạch gồm có
endothelin-1 (ET-1), angiotensin II (AT II), thromboxane A2 (TXA2),
prostaglandin H2 (PGH2)...
2.2.2. Các chức năng khác của nội mạc
Trong trạng thái sinh lý, nội mạc sản xuất ra các phân tử bám dính giúp

không cần enzym. AGE gây bất hoạt NO và tăng tính nhạy cảm của LDL với
sự oxy hoá. Tơng tác giữa AGE và receptor đặc hiệu của chúng (RAGE) trên


15

tế bào nội mạc dẫn đến tăng thrombomodulin và hoạt hoá các receptor của các
cytokin nh interleukin-1 (IL-1), yếu tố hoại tử u (TNF ) và các yếu tố tăng
trởng dẫn đến hiện tợng di trú và tăng sinh các tế bào cơ trơn mạch máu.
- Trong tình trạng ĐH tăng cao, cũng thờng thấy có tăng nồng độ
VCAM-1 trong huyết tơng cũng nh các phân tử bám dính khác
(nh E-Selectin) nhng cơ chế cha đợc biết rõ. Sự thay đổi tính thấm của
mạch máu này thuận lợi cho sự di trú của các tế bào đơn nhân và nh vậy các
monocyte sẽ biến đổi thành các đại thực bào và sau đó là các tế bào bọt.
- Sự tự gluco - oxy hoá, sự đờng hoá protein không cần enzym và
giảm các chất chống oxy hoá trong môi trờng ĐH cao dẫn đến tạo ra các gốc
tự do (bao gồm superoxide anion, gốc hydroxyl and hydrogen peroxide). Các
gốc tự do đợc tạo thành gây ức chế hoạt tính sinh học của NO do chúng làm
giảm tổng hợp NO tại tế bào nội mạc và bất hoạt NO ở khu vực dới nội mạc.
Hậu quả là ngăn chặn khả năng giãn mạch của các tế bào cơ trơn. Các mẩu
oxy phản ứng cũng thúc đẩy sự hình thành các AGE từ lipid và protein. NO
nhanh chóng phản ứng với 02 để tạo thành peroxynitri (ONOO -) sản phẩm
này thúc đẩy sự oxy hoá LDL.


16

Hình 1: Tơng tác giữa NO và superoxide anion, gốc hydroxyl trong đáp ứng
co và giãn mạch của nội mạc
(Houston MC. Vascular Biology in Clinical Practice 2002)

ở nhóm bệnh nhân ĐTĐ typ 2 và nhóm THA và nhóm ĐTĐ typ2 có THA kèm
theo so với nhóm chứng [52].
2.4. Bề dày nội trung mạc ở bệnh ĐTĐ và các yếu tố nguy cơ
- Nh chúng ta đã biết ĐTĐ typ2 là một trong những yếu tố nguy cơ
của bệnh mạch máu. Nhiều nghiên cứu cho thấy xơ vữa động mạch thờng
xảy ra rất sớm ở bệnh nhân ĐTĐ và thờng phối hợp với các yếu tố nguy cơ
khác nh tuổi, rối loạn mỡ máu, hút thuốc, THA... Các nghiên cứu cũng nhận
thấy XVĐM có mối liên quan chặt chẽ với độ dày nội trung mạc động mạch
cảnh (ĐDNTM) [34, 37].
Độ dày nội trung mạc mạch cảnh tăng lên rõ rệt ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2
và liên quan trực tiếp với nồng độ cholesterol, TG huyết thanh và liên quan tỷ
lệ nghịch với HDL- C huyết thanh.


18

- Niskaniet và cs 1996 đã đo độ dày lớp NTM mạch cảnh gốc và máng
cảnh trên bệnh nhân ĐTĐ typ 2. Kết quả cho thấy bề dầy lớp NTM ở nhóm
ĐTĐ cao hơn hẳn so với nhóm chứng. Tác giả cũng nhận thấy có mối tơng
quan giữa bề dày lớp NTM với nồng độ insulin máu (r = 0,305, P
không bị ĐTĐ [58]. Tỷ lệ nhồi máu não gặp nhiều hơn so với xuất huyết não ở
ngời ĐTĐ có cùng độ tuổi [84].
3.3. Viêm tắc động mạch chi dới ở bệnh nhân ĐTĐ type 2
Ngời ta nhận thấy trên 50% các trờng hợp viêm tắc động mạch chi
dới ở ngời lớn là do các bệnh nhân ĐTĐ [14, 17]. Nguy cơ cắt cụt chi dới
ở bệnh nhân ĐTĐ cao hơn 15 - 46 lần so với ngời không bị ĐTĐ trong đó
nguyên nhân chủ yếu là viêm tắc động mạch ngoại vi [47, 58, 85].
4. Các yếu tố nguy cơ phối hợp ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2
4.1. Tăng huyết áp (THA)
ĐTĐ typ 2 và THA là hai bệnh cảnh thờng phối hợp với nhau và
chúng làm gia tăng nguy cơ bệnh lý tim mạch và thận. Tỷ lệ THA ở ngời
ĐTĐ typ 2 cao hơn trong quần thể rất nhiều đặc biệt là ở những bệnh nhân trẻ,
40% bệnh nhân THA ở tuổi 45 và số lợng này sẽ tăng lên đến 60% ở tuổi 75.


20

THA làm tăng thêm nguy cơ vốn đã rất cao của bệnh lý tim mạch phối hợp với
ĐTĐ typ 2; THA cũng còn là yếu tố nguy cơ cho sự phát triển của
microalbumin niệu và bệnh lý võng mạc [42, 77].
4.2. Rối loạn chuyển hoá lipid
Qua nhiều nghiên cứu thấy rằng có tới 54 - 77% số bệnh nhân ĐTĐ
typ 2 có nồng độ cholesterol toàn phần trong máu cao hoặc ở giới hạn cao.
Khoảng 20% số bệnh nhân có tăng TG hoặc giảm HDL - C [50].
Giảm HDL - C là 1 yếu tố nguy cơ BMV ở bệnh nhân ĐTĐ theo một số
nghiên cứu khi HDL < 0,9m mol/l thì nguy cơ BMV tăng cao.
Tăng LDL - C cũng rất hay gặp ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2 và có liên quan
với tình trạng kháng isulin.
4.3. Béo phì
80% bệnh nhân ĐTĐ typ 2 có béo phì trong đó béo phì dạng nam là một