1

Bộ giáo dục và đào tạo

bộ y tế

TRNG I HC Y H NI

V H THANH

ĐáNH GIá KếT QUả Và một số
yếu tố ảNH HƯởNG ĐIềU TRị trên bệnh nhân
UNG THƯ Vú GIAI ĐOạN II IIIA Có THụ THể NộI TIếT
Và HER-2 DƯƠNG TíNH TạI BệNH VIệN K
Chuyờn ngnh: Ung th
Mó s: 60720149
LUN VN THC S Y HC

NGI HNG DN KHOA HC:
1. PGS.TS. Nguyn Vn Hiu
2. TS. Anh Tỳ

H NI- 2015


2

LỜI CẢM ƠN
Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo Sau đại học
Trường Đại học Y Hà Nội đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong suốt quá trình
học tập và nghiên cứu.

của PGS.TS. Nguyễn Văn Hiếu và TS. Đỗ Anh Tú.
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã
được công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung
thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp nhận của cơ sở nơi nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.
Hà Nội, ngày 30 tháng 09 năm 2015
Người viết cam đoan

Vũ Hà Thanh


4

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

AI

: Ức chế aromatase

BN

: Bệnh nhân

CISH

: Chromogenic In Situ Hybridization
Phương pháp lai tại chỗ cố định màu

CK

PR

: Progesteron Receptor
Thụ thể Progesteron

SERM

: Selective estrogen receptor modulator
Các thuốc điều hoà thụ thể estrogen chọn lọc

TB

: Tế bào

TM

: Tĩnh mạch

UT

: Ung thư

UTBM

: Ung thư biểu mô

UTV

: Ung thư vú


Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............. 36
2.1. Đối tượng nghiên cứu ........................................................................... 36
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn ........................................................................ 37
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ .......................................................................... 37
2.2. Phương pháp nghiên cứu ...................................................................... 37
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ....................................................................... 37
2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu ......................................................................... 38


6
2.2.3. Phương pháp thu thập số liệu.......................................................... 38
2.2.4. Các thông tin cần thu thập .............................................................. 38
2.3. Phân tích và sử lý số liệu ...................................................................... 45
2.3.1. Phương pháp thu thập thông tin ...................................................... 45
2.3.2. Công cụ thu thập thông tin.............................................................. 45
2.3.3. Đánh giá kết quả điều trị ................................................................. 45
2.3.4. Phân tích một số yếu tố ảnh hưởng tới kết quả sống thêm ............. 46
2.3.5. Phân tích đa biến rút ra yếu tố tiên lượng độc lập .......................... 47
2.3.6. Xử lý số liệu. ................................................................................... 47
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ........................................................ 49
3.1. Đặc điểm đối tượng nghiên cứu ............................................................ 49
3.1.1. Tuổi ................................................................................................. 49
3.1.2. Vị trí khối u ..................................................................................... 50
3.1.3. Kích thước TB khối u ..................................................................... 50
3.1.4. Đặc điểm về giai đoạn .................................................................... 51
3.1.5. Độ mô học ....................................................................................... 52
3.1.6. Thể mô bệnh học............................................................................. 52
3.1.7. Tình trạng thụ thể nội tiết ............................................................... 53
3.1.8. Phác đồ hóa trị bổ trợ ...................................................................... 54
3.2. Kết quả điều trị...................................................................................... 55

4.3.4. Phác đồ hóa chất bổ trợ................................................................... 71
4.4. Phân tích đa biến ................................................................................... 73
KẾT LUẬN .................................................................................................... 74
KIẾN NGHỊ ................................................................................................... 76
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


8

DANH MỤC BẢNG
Bảng 3.1.

Vị trí khối u ................................................................................. 50

Bảng 3.2.

Kích thước TB khối u ................................................................. 50

Bảng 3.3.

Đặc điểm về giai đoạn ................................................................ 51

Bảng 3.4.

Thể mô bệnh học......................................................................... 52

Bảng 3.5.

Tình trạng thụ thể nội tiết ........................................................... 53


Phân loại tuổi .......................................................................... 49

Biểu đồ 3.2.

Độ mô học ............................................................................... 52

Biểu đồ 3.3.

Phác đồ hóa trị bổ trợ .............................................................. 54

Biểu đồ 3.4.

Tỷ lệ sống thêm không bệnh................................................... 55

Biểu đồ 3.5.

Tỷ lệ sống còn toàn bộ ............................................................ 55

Biểu đồ 3.6.

Liên quan giữa sống thêm không bệnh và sống còn toàn bộ với
giai đoạn bệnh ......................................................................... 57

Biểu đồ 3.7.

Liên quan giữa tỷ lệ sống thêm không bệnh, sống còn toàn bộ
với tình trạng thụ thể nội tiết PR trong nhóm có ER (+) ........ 60

Biểu đồ 3.8.

nữ, nhưng tỷ lệ tử vong do bệnh đang dần được giảm xuống nhờ sự tiến bộ
trong chẩn đoán và điều trị bệnh. Ở Việt Nam, trước những năm 1970 bệnh
nhân thường được phát hiện ở giai đoạn muộn, tỷ lệ không mổ được rất cao.
Ngày nay bệnh nhân thường được chẩn đoán chủ yếu ở giai đoạn II, III
(>70%) [8] do đó lợi ích về sống thêm được cải thiện đáng kể.
Tuy vậy, chẩn đoán UTV giờ đây không chỉ giới hạn là chẩn đoán xác
định mà đi vào chẩn đoán theo từng giai đoạn bệnh, độ mô học, chẩn đoán
từng phân nhóm về thụ thể nội tiết, yếu tố phát triển biểu mô và cả đặc điểm
phân tử. Mỗi phân nhóm có tỷ lệ khác nhau, phác đồ điều trị và tiên lượng
bệnh hoàn toàn khác biệt [3-9].
Phân nhóm ER và/hoặc PR (+), Her2 (+) chiếm khoảng 6-10% các
trường hợp UTV. Trong nhóm này, thụ thể nội tiết dương tính được coi là yếu
tố tiên lượng tốt vì đáp ứng với liệu pháp nội tiết nhưng Her2 bộc lộ quá mức
lại là một yếu tố tiên lượng xấu [10-12] [13-15] [16-17]. Điều trị chuẩn cho
UTV thuộc phân nhóm này là sự kết hợp đa mô thức giữa phẫu thuật, tia xạ
(theo chỉ định), hóa chất, nội tiết và kháng thể đơn dòng. Tuy nhiên thực hiện


12
trọn vẹn được phác đồ này với các bác sỹ lâm sàng là rât khó vì điều trị
kháng thể đơn dòng kháng EGFR rất đắt và ít bệnh nhân tại Việt Nam đủ điều
kiện chi trả.
Đặc điểm tiên lượng đặc biệt, thực tế điều trị khó khăn nhưng lại chưa
có nhiều nghiên cứu được tiến hành trên phân nhóm UTV nêu trên để giúp
nâng cao hiệu quả điều trị và đưa ra tiên lượng bệnh rõ ràng. Đó là lí do vì sao
chúng tôi tiến hành đề tài nghiên cứu này với 2 mục tiêu:
1.

Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng bệnh nhân UTV
giai đoạn II – IIIA có thụ thể nội tiết và yếu tố phát triển biểu mô HER2



14
Châu Phi và các nước Châu Á, tỷ lệ UTV ít hơn. Tại Trung Quốc, tỷ
lệ mới mắc và tỷ lệ tử vong do UTV theo Trung tâm ung thư quốc gia
Trung Quốc lần lượt là 25,9/100.00 dân và 6,6/100.000 dân. UTV ít gặp
nhất ở Mozambique với ASR là 3,9 và Haiti với ASR là 4,4 [4].
Tại Việt Nam, theo công bố của Hiệp hội Ung thư Châu Á Thái Bình
Dương đăng trên trang của Tổ chức Ung thư toàn cầu mới nhất năm 2012,
có khoảng 11.000 ca chẩn đoán UTV mới mỗi năm và tử vong khoảng gần
5000 người [6].
1.1.2. Yếu tố nguy cơ
1.1.2.1. Tuổi và giới
Nguy cơ mắc UTV tăng dần theo tuổi. UTV rất hiếm gặp ở lứa tuổi dưới
30, đặc biệt là dưới 20. Tỷ lệ mới mắc bệnh tăng gấp đôi sau mỗi 10 năm tuổi
cho đến tuổi mãn kinh. Sau 50 tuổi, tỷ lệ này tăng chậm và ở một số nước thì
không đổi [3-20-22].
UTV xuất hiện với tần suất ở nữ cao hơn 100 lần ở nam [21].
1.1.2.2. Tiền sử gia đình
Phụ nữ trong gia đình có người bị UTV thì nguy cơ mắc căn bệnh này
tăng gấp 1,5 – 3 lần so với phụ nữ bình thường. Nguy cơ cao nhất khi mẹ bị
UTV trước thời kỳ mãn kinh với 50% trong số họ mắc căn bệnh này [23].
1.1.2.3. Tiền sử sản khoa
Phụ nữ có kinh sớm, mãn kinh muộn là yếu tố làm tăng nguy cơ UTV
cao hơn những phụ nữ khác. Phụ nữ không mang thai có nguy cơ mắc UTV
cao 1,4 lần so phụ nữ mang thai, những người sinh con sau 30 tuổi có nguy cơ
cao gấp 2 – 5 lần so với nhóm sinh con trước tuổi 19 [24-25].
1.1.2.4. Dùng thuốc tránh thai và điều trị Hormon thay thế
Việc sử dụng các thuốc tránh thai trên 4 năm trước khi mang thai lần đầu
làm gia tăng nguy cơ UTV trước mãn kinh. Nếu dùng thuốc tránh thai trên 8

đám. Các túi 2-3 nang đổ chung vào nhánh cuối cùng của các ống bài xuất


16
trong tiểu thùy. Các ống này sẽ đổ vào các nhánh gian tiểu thùy và hợp lại
thành ống lớn hơn, cuối cùng tất cả các ống của mọi tiểu thùy đều đổ vào một
ống duy nhất đưa đến núm vú và mở ra bề mặt núm vú. Giữa các nang tuyến
và các tiểu thùy là mô mỡ và các mô liên kết. Số lượng các nang tuyến ở các
phụ nữ thường ít khác biệt nhưng mô mỡ và mô liên kết nhiều hay ít tạo tuyến
vú có kích thước lớn nhỏ khác nhau [29-30].

Hình 1.1. Hình ảnh giải phẫu cắt dọc tuyến vú [31]
1.2.1.1. Hệ thống mạch máu
- Động mạch: Gồm hệ thống mao mạch phong phú từ hai động mạch là

động mạch vú ngoài và động mạch vú trong. Động mạch (ĐM) vú ngoài đi
ĐM nách nuôi phần ngoài của vú. ĐM vú trong tách từ ĐM dưới đòn cung
cấp 60% lượng máu còn lại cho tuyến vú.
- Tĩnh mạch: Đi kèm ĐM đổ vào tĩnh mạch (TM) nách, TM vú trong

và TM hạ đòn [32].
1.2.1.2. Hệ thống thần kinh


17
Thần kinh chi phối cho nửa ngoài của vú là nhánh bì cánh tay trong của
đám rối thần kinh cánh tay. Các nhánh nhỏ của dây thần kinh liên sườn thứ 2
đến thứ 6 chi phối nửa trong của vú [32].
1.2.1.3. Hệ thống bạch huyết
 Mạng lưới bạch huyết: chia làm hai lớp

18
+ Tầng III (Tầng đỉnh nách): Gồm các hạch nằm phía trên cơ ngực bé,
bao gồm cả hạch hạ đòn và hạch đỉnh hố nách [32].
1.2.2. Sinh lý tuyến vú
Tuyến vú phát triển từ tuổi dậy thì dưới tác dụng của estrogen và
progesteron, hai hormon này kích thích tuyến vú phát triển và chịu sự điều
hòa của FSH và LH từ tuyến yên [29-33].
Estrogen làm tăng sinh ống tuyến sữa, phát triển và tăng cường phân
bào tại nang sữa, tăng sinh mạch, tăng tính thẩm thấu qua thành mạch ở mô
liên kết.
Progesteron làm thay đổi biểu mô vú trong pha hoàng thể của chu kỳ
rụng trứng. Các ống tuyến vú giãn ra, các TB biểu mô nang sẽ biệt hóa thành
các TB chế tiết.
Ngoài ra, tuyến vú còn chịu tác động của các nội tiết khác như
Prolactin, Androgen, Gluco-corticoid [30-34].
1.2.3. Đặc điểm sinh học phân tử
Với sự phát triển của y học phân tử, người ta đã tìm thấy các yếu tố liên
quan tới sự phát triển của bệnh UTV.
a. Thụ thể hormon estrogen (ER) và progesteron (PR):
- Là các thụ thể của 2 nội tiết tố estrogen và progesteron nằm trong tế
bào UTV. Khoảng 75% ung thư vú có ER và/hoặc PR dương tính. Các yếu tố
tác động đến sự gia tăng nhân đôi tế bào u, giảm thời gian sửa chữa ADN và
làm tăng tỷ lệ đột biến. Tuy nhiên, UTV có thụ thể nội tiết dương tính thường
đáp ứng tốt với điều trị bằng hormon do đó tỷ lệ tái phát thấp hơn, thời gian
sống thêm lâu hơn so với các bệnh nhân thụ thể nội tiết âm tính.
- Thụ thể ER và PR là hai thụ thể có giá trị tiên lượng độc lập. UTV có
thụ thể ER(+) có tiên lượng tốt hơn so với ER(-). UTV có ER(+) và PR(+) thì
tiên lượng lại tốt hơn nhóm ER(+) và PR(-).



mức thụ thể yếu tố phát triển biểu mô Her2, điều này gây ra tình trạng tăng
sinh tế bào biểu mô vô hạn độ.
Họ Her là một họ gồm có 4 thụ thể là EGFR (erbB1 hay Her1), Her2
(erbB2, hoặc p185, neu, hay còn được gọi cách khác là Her2/neu), Her3
(erbB3) và Her4 (erbB4). Chúng là các thụ thể tyrosine kinase xuyên màng
có liên quan chặt chẽ với nhau [13-35].
Cấu trúc của các thành viên họ Her rất giống nhau gồm một vùng ngoại
bào để gắn với phối tử, tiếp đó là vùng xuyên bào xoắn ốc và một vùng nội
bào có hoạt tính men tyrosine kinase, nhưng chúng khác nhau ở phối tử gắn
vào chúng, từ đó khác nhau về chức năng trong TB. Hiện nay, có ít nhất 11
phối tử liên quan với quá trình dẫn truyền tín hiệu TB của họ Her. Mỗi một
loại thụ thể thuộc họ Her đều tồn tại ở dạng đơn trùng (monomer) khi bất
hoạt. Khi gắn với các phối tử, chúng chuyển thành các đồng nhị trùng
(homodinomer, như Her1/Her1) hoặc dị nhị trùng (heterodinomer, như
Her1/Her2) có hoạt tính, và từ đó hoạt hóa men tyrosine kinase. Men
tyrosinekinase là men xúc tác sự vận chuyển phosphate từ ATP đến tyrosine
trong các polypeptide (quá trình phosphoryl hóa). Chính sự phosphoryl hóa là
hoạt động sống của TB. Trong TB ung thư, sự phosphoryl hóa kích thích một
loạt các con đường dẫn truyền tín hiệu, từ đó ảnh hưởng lên sự tăng sinh, tân
tạo mạch máu và ngăn cản quá trình TB chết theo chương trình [13].


21

Hình 1.2. Minh họa cấu trúc các thụ thể Her [36]
EGFR là thụ thể đầu tiên trong họ Her được phát hiện vào năm 1978
[15]. Her2 là thụ thể thứ hai trong họ Her người được phát hiện vào năm
1984. Her2 mã hóa một thụ thể tyrosine kinase xuyên màng, tương đồng với
EGFR. Cho đến nay, Her2 là thành viên duy nhất thuộc họ Her mà không có
phối tử nào trong họ này có thể hoạt hóa sự đồng nhị trùng hóa của nó. Thay

Nhược điểm: giá thành cao, thiết bị đắt tiền, việc đọc kết quả khó khăn
hơn, mất nhiều thời gian hơn, phải quan sát dưới kính hiển vi huỳnh quang và
không bảo quản được lâu [38-39].
Kỹ thuật lai tại chỗ cố định màu CISH – Chromogenic In Situ Hybridization
Đây cũng là phương pháp đo mức độ khuếch đại gen, được coi là một
chọn lựa thay thế cho FISH. Phương pháp này kết hợp ưu điểm của cả hai
phương pháp IHC và FISH. Với kỹ thuật này, gen Her2 được phát hiện bằng
phản ứng peroxidase quan sát dưới kính hiển vi quang học thường [40].
Các kỹ thuật khác:
+ Kỹ thuật khuếch đại gen RT-PCR – Reverse transcription –
polymerase chain reaction (phát hiện RNA thông tin của gen Her2 trong máu
ngoại vi và trong tủy xương).
+ Phương pháp ELISA – Enzyme –Link ImmunoSorbent Assays: thực
hiện trên dịch bào tương lấy từ bệnh phẩm tươi.


23
Phân nhóm UTV dựa trên thụ thể nội tiết và Her2:
Ngày nay, xét nghiệm hóa mô miễn dịch đã trở thành thường quy trong
UTV. Dựa trên các đặc điểm về sự bộc lộ ER, PR, Her2 và Ki67 hội nghị
đồng thuận Saint Gallent 2013 đã đưa ra bảng phân loại UTV thành các nhóm
lòng ống A, B, nhóm Her2 dương, nhóm dạng đáy …với các cách thức điều
trị và sự tiên lượng hoàn toàn khác nhau. Nhóm 3 thụ thể âm tính và nhóm thụ
thể nội tiết âm,Her2 (+) có tiên lượng xấu nhất, tỷ lệ tái phát, di căn cao, thời
gian sống thêm ngắn. Nhóm có ER(+) và/hoặc PR(+), Her2(-) có tiên lượng
tốt nhất. Còn nhóm có Her2(+) và ER(+) và/hoặc PR(-) thì tiên lượng cũng
tương đối tốt đặc biệt là nhóm có 3 thụ thể cùng dương tính [41-42].
c. Catheprin D: Đây là hoạt chất giữ vai trò quan trọng trong sự xâm
nhập và di căn của mô ung thư. Sự bộc lộ quá mức của Cathepsin D chiếm
khoảng 60% các trường hợp UTV liên quan đến nguy cơ tái phát cao và tỷ lệ

1.3. Chẩn đoán
1.3.1. Chẩn đoán xác định
Chẩn đoán xác định UTV dựa vào các yếu tố:
- Lâm sàng
- Chụp X-quang tuyến vú
- Tế bào học
Nếu 1 trong 3 tiêu chuẩn trên nghi ngờ hoặc âm tính thì cần phải sinh
thiết khối u vú để chẩn đoán mô bệnh học.
1.3.2. Chẩn đoán giai đoạn
Dựa trên phân loại giai đoạn bệnh của Hội Ung thư Hoa Kỳ AJCC 2010 [18]:
T

N

pN

(U nguyên phát)

(Hạch vùng theo lâm sàng)

(Hạch vùng sau mổ)


25
Tx: Không xác định
được u nguyên phát
T0: Không có dấu hiệu
u nguyên phát
Tis: Ung thư tại chỗ
(UTBM ống tại chỗ,

hoặc dính vào mô xung quanh.
+ N2b: Lâm sàng có di căn hoạch
vú trong cùng bên nhưng không
có di căn hạch nách.
T3:
N3: Di căn hạch hạ đòn hoặc di
U có đường kính > 5 cm căn hạch nách cùng với hạch
vú trong cùng bên hoặc di căn
hạch thượng đòn.
+ N3a: Di căn hạch hạ đòn.
+ N3b: Di căn hạch nách cùng
với hạch vú trong cùng bên.

pN1: Di căn từ 1-3 hạch
nách cùng bên và hoặc vi di
căn hạch vú trong cùng bên
phát hiện thông qua sinh
thiết hạch cửa (không có
biểu hiện lâm sàng)
+ pN1a: Di căn từ 1-3 hạch
nách cùng bên.
+ pN1b: Vi di căn hạch vú
trong cùng bên phát hiện
thông qua sinh thiết hạch
cửa (không có biểu hiện ở
lâm sàng).
pN1c: pN1a + pN1b
pN2: Di căn từ 4-9 hạch
nách cùng bên hoặc di căn
hạch vú trong cùng bên có