BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

THÂN TRỌNG TÙY

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH
XƠ CỨNG BÌ HỆ THỐNG BẰNG
METHOTREXATE
CHUYÊN NGÀNH:
MÃ SỐ:

DA LIỄU
62.72.35.01

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SỸ NỘI TRÚ
HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
PGS.TS. TRẦN HẬU KHANG

HÀ NỘI, 2014


LỜI CẢM ƠN
Trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn này.
Tôi xin trân trọng cảm ơn!
- Ban giám hiệu, Phòng đào tạo sau đại học, Bộ môn Da liễu trường Đại
học Y Hà Nội.
- Ban giám đốc Bệnh viện Da liễu Trung ương.
Đã giúp đỡ, tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập và

1.1.
Tổng quan về xơ cứng bì hệ thống .................................................. 3
1.1.1.
Vài nét về lịch sử và đặc điểm dịch tễ của bệnh xơ cứng bì hệ thống ... 3
1.1.2.
Căn nguyên và cơ chế bệnh sinh của bệnh xơ cứng bì hệ thống ........ 5
1.2.
Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh xơ cứng bì
hệ thống ............................................................................ 10
1.2.1.
Đặc điểm lâm sàng........................................................................... 10
1.2.2.
Đặc điểm cận lâm sàng ....................................................................... 15
1.3.
Chẩn đoán và phân loại bệnh XCB............................................... 18
1.3.1
Chẩn đoán xác định .......................................................................... 18
1.3.2.
Phân loại XCBHT ............................................................................ 18
1.4.
Tiến triển và tiên lượng .................................................................. 18
1.5.
Điều trị ............................................................................................. 19
1.6.
Methotrexate trong điều trị XCBHT ............................................ 19
1.6.1.
Vài nét về methotrexate .................................................................... 19
1.6.2.
Các nghiên cứu điều trị xơ cứng bì hệ thống bằng methotrexate ..... 23
1.7.

2.6.
Xử lý số liệu ..................................................................................... 36
2.7.
Cách khống chế sai số trong nghiên cứu ...................................... 37
2.8.
Đạo đức nghiên cứu ........................................................................ 37
2.9.
Hạn chế của đề tài ........................................................................... 37
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ ................................................................................ 38
3.1.
Một số yếu tố liên quan, đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng .... 38
3.1.1.
Một số yếu tố liên quan bệnh XCBHT ............................................. 38
3.1.2.
Đặc điểm lâm sàng............................................................................ 39
3.1.3.
Đặc điểm cận lâm sàng ..................................................................... 43
3.2
Hiệu quả điều trị bệnh XCBHT bằng methotrexate ................... 45
3.2.1.
Đặc điểm về đối tượng nghiên cứu giữa hai nhóm .......................... 45
3.2.2.
Hiệu quả điều trị ............................................................................... 46
3.2.3.
Tác dụng không mong muốn của methotrexate ............................... 52
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ............................................................................. 54
4.1.
Một số yếu tố liên quan, đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng .... 54
4.1.1.
Một số yếu tố liên quan .................................................................... 54

Bệnh nhân
Khả năng khuyếch tán Cacbon Monoxide (Diffusing lung Capacity

DLCO

For Cacbon Monoxide
ds-DNA
ĐC

Double-stranded Deoxyribonucleic acid
Đối chứng

ELISA Enzyme-linked immunosorbent assay
Dung tích sống thở mạnh (Forced Vital Capacity)

FVC

Thể tích thở ra gắng sức trong giây đầu tiên (Forced expiratory

FEV1

volume in 1 second)
Dung tích cặn chức năng (Functional Re sidual Capa City)

FRC

HbsAg Hepatitis B surface antigen (Kháng nguyên bề mặt virus viêm gan B)
HCV

Hepatitis C virus (Virus viêm gan C)


Dung tích toàn phổi (Total lung Capacity)

RV

Thể tích khí cặn (Re Sidual Volume)


DANH MỤC BẢNG BIỂU
BẢNG
Bảng 3.1
Đặc điểm các thể lâm sàng .......................................................... 39
Bảng 3.2
Các thương tổn da và mạch máu thường gặp .............................. 41
Bảng 3.3
Các triệu chứng lâm sàng thường gặp ......................................... 42
Bảng 3.4
Rối loạn sinh hóa, huyết học, nước tiểu ...................................... 43
Bảng 3.5
Các rối loạn cấu trúc, chức năng phổi ......................................... 44
Bảng 3.6 Tỷ lệ bệnh nhân có rối loạn tự kháng thể anti Topo-I bằng
Bảng 3.7
Đặc điểm chung của nhóm NC và ĐC khi bắt đầu điều trị ......... 45
Bảng 3.8
Cải thiện độ dày da ...................................................................... 46
Bảng 3.9
Cải thiện thương tổn da, mach máu khác .................................... 49
Bảng 3.10 Cải thiện thương tổn da, mạch máu khác .................................... 50
Bảng 3.11 Cải thiện triệu chứng khác ........................................................... 50
Bảng 3.12 Cải thiện triệu chứng khác ........................................................... 51

Biểu đồ 3.6
Biểu đồ 3.7

Các thương tổn da thường gặp .................................................. 40
Các thương tổn mạch máu thường gặp ..................................... 40
Các triệu chứng lâm sàng thường gặp ...................................... 41
Tỷ lệ các hình thái lắng đọng trong miễn dịch huỳnh quang
gián tiếp trên tế bào HEp-2.......................................................... 45
Biểu đồ 3.8 Cải thiện điểm mRSS ................................................................ 46
Biểu đồ 3.9 Cải thiện độ mở miệng .............................................................. 47
Biểu đồ 3.10 Cải thiện độ mở ngón tay phải .................................................. 47
Biểu đồ 3.11 Cải thiện độ mở ngón tay trái ................................................... 48
Biểu đồ 3.12 Cải thiện độ nắm tay phải ......................................................... 48
Biểu đồ 3.13 Cải thiện độ nắm tay trái ........................................................... 49


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Xơ cứng bì hệ thống (XCBHT-systemic sclerosis) là một bệnh mô liên
kết tự miễn, thường gặp thứ hai sau lupus ban đỏ hệ thống [1], căn nguyên
chưa rõ, diễn biến mạn tính. Bệnh chủ yếu ở nữ (75-80%), tần số mắc bệnh
khoảng 1-2/100000 dân. Bệnh có tổn thương toàn bộ tổ chức liên kết, đặc
trưng bởi 3 đặc điểm: tổn thương các mạch máu nhỏ, sản xuất tự kháng thể và
rối loạn chức năng nguyên bào sợi dẫn tới sự tăng sản xuất, lắng đọng các sợi
xơ ở tổ chức liên kết [2]. Biểu hiện lâm sàng của bệnh rất đa dạng với tổn
thương ở da và cơ quan nội tạng.
Ở da biểu hiện da dày, cứng, giảm đàn hồi, teo da, rối loạn sắc tố. Các tổn
thương nội tạng đa dạng với nhiều cơ quan tim, phổi, thận, tiêu hóa, khớp.
Tiên lượng bệnh còn nặng, tỷ lệ tử vong cao đặc biệt khi có các thương tổn


CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Tổng quan về xơ cứng bì hệ thống
1.1.1. Vài nét về lịch sử và đặc điểm dịch tễ của bệnh xơ cứng bì hệ thống
1.1.1.1. Vài nét về lịch sử bệnh
Xơ cứng bì hệ thống (XCBHT) được mô tả đầu tiên khoảng 3000 năm
trước công nguyên.Sau đó trong nghiên cứu của Hippocrates khoảng năm 400
trước công nguyên cũng mô tả các bệnh nhân có biểu hiện giống như
XCBHT.
Đến 1753, Carlo Curzio mô tả triệu chứng của bệnh đầy đủ hơn có liên
quan đến triệu chứng dày da vùng quanh miệng và cổ ở một phụ nữ trẻ. Sau
đó JLAliber (1818) tại Paris là người đầu tiên ghi nhận bệnh, với tên gọi
“Sclermia Circumscripia”(Coyle 1988) [5], [6].
Năm 1863 M Raynaud lần đầu tiên mô tả triệu chứng co mạch bất
thường ở bệnh nhân xơ cứng bì, với triệu chứng cảm giác tê ở đầu ngón
tay vào mùa đông và hiện tượng dày da ở vùng này cũng tăng dần theo
thời gian.
Trong một thời gian dài, những rối loạn của bệnh chủ yếu được mô tả là
những tổn thương ở da, đây chính là nguyên nhân đã hạn chế sự hiểu biết đầy
đủ về các hình thái thương tổn của bệnh, đặc biệt là các thương tổn nội tạng
[7]. Sau khi Ehmaun cho rằng biểu hiện nuốt khó là do sự rối loạn ở thực
quản cũng như tổn thương ở da, đã có một số tác giả nghiên cứu về các tổn
thương nội tạng của bệnh XCBHT.
Năm 1941, Klemperer đưa ra khái niệm “bệnh collagen” để chỉ nhóm
bệnh có những biến đổi chung bao gồm SLE, viêm bì cơ và xơ cứng bì...


4


5

Bệnh nhân XCBHT có bất thường về nhiễm sắc thể, các bất thường này
đều biểu hiện ở chromatide. Tuy nhiên, ý nghĩa của các bất thường về nhiễm
sắc thể này còn chưa được biết [15].
1.1.2. Căn nguyên và cơ chế bệnh sinh của bệnh xơ cứng bì hệ thống
XCBHT là bệnh tự miễn hệ thống mạn tính, có biểu hiện lâm sàng đa
dạng. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của bệnh còn chưa biết rõ nhưng
nhiều tác giả đã đưa ra một số yếu tố có liên quan đến bệnh XCBHT:
- Rối loạn điều hòa miễn dịch
- Nghề nghiệp
- Hormon sinh dục

Hình 1.1 Cơ chế sinh bệnh học và tiến triển của XCBHT
(Nguồn: Thomas Bernard Fitzpatrick, Fitzpatrick, Chapter 157, 2012)
Tình trạng xơ cứng da và các cơ quan nội tạng là do sự tăng sinh quá
mức sợi collagen và các thành phần của tổ chức liên kết bởi nguyên bào sợi,
trong đó collagen typ IV đóng vai trò chủ yếu trong sự cứng và xơ hóa của da.
Sự suy giảm chức năng màng trong tế bào xuất hiện ở các vùng thương tổn da
và mạch máu [15], [16]. Sự tăng protocollagen prolin hydroxylase hoạt động


6

ở da bệnh nhân XCBHT. Men này xúc tác sự chuyển prolin gắn peptid thành
hydroxyprolin trong chất protocollagen, tiền chất của collagen. Hoạt tính của
men này trong tổ chức phôi thai và quá trình liền sẹo có liên quan chặt chẽ với
quá trình tổng hợp collagen [16], [8]. Kết quả thực nghiệm cho thấy trong
XCBHT xuất hiện các rối loạn trong quá trình tổng hợp hoặc thoái hóa các
thành phần của tổ chức liên kết.

mạch có thể do yếu tố vật lý, hóa học hoặc vi khuẩn có tác động trực tiếp
hoặc gián tiếp lên sự hoạt hóa tế bào trong hệ thống miễn dịch và sản xuất tự
kháng thể [20], [21], [19]. Thành mạch bị tổn thương mất cực tính dễ ngưng
kết tiểu cầu và tăng quá trình đông máu dẫn tới tắc mạch. Sự tổn thương mạch
máu kích thích tăng sinh tế bào trong lòng động mạch nhỏ làm diện tích lòng
mạch bị thu hẹp và dòng máu tới mô giảm dẫn tới thiếu oxy và thiếu máu tổ
chức mạn tính [19], [21], [22]. Mô thiếu máu phản ứng bằng cách giải phóng
các yếu tố tăng sinh mạch máu (VEGF) và các chất trung gian phản ứng viêm
có tác dụng hoạt hóa nguyên bào sợi tăng sản xuất, lắng đọng sợi xơ, đồng
thời tạo vòng xoắn bệnh lý tổn thương mạch – tăng sản xuất xơ [19].


8

Ngoài ra, trong huyết thanh của một số bệnh nhân XCBHT có một số
yếu tố gây độc tế bào nội mô; Serin proteinase do tế bào T hoạt hoá tiết [15].

Hình 1.3.Sơ đồ biểu thị mối liên quan giữa tổn thương mạch máu với sinh
bệnh học XCBHT
(Nguồn: Nguồn John Varga, Christopher P Denton, Fredrick M. Wigley; Scleroderma
from Pathogenesis to Comprehensive Management, Chapter 19: 2012)
1.1.2.4 Các rối loạn đáp ứng miễn dịch
Trong bệnh XCBHT có sự bất thường về miễn dịch thể dịch và miễn
dịch tế bào

Hình 1.4 Sơ đồ biểu thị mối liên quan giữa các yếu tố trong cơ chế
bệnh sinh XCBHT
(Nguồn: Nguồn John Varga, Christopher P Denton, Fredrick M. Wigley; Scleroderma
from Pathogenesis to Comprehensive Management, Chapter 14: 2012)


10

- TCD4 tiết ra IL-2 ảnh hưởng đến TCD8 và T diệt tự nhiên để tiêu diệt
và phân hủy tế bào lạ
- Tạo ra các tế bào T ký ức
- TCD4 tiết ra các loại IL-4, IL-5…gây chuyển dạng tế bào lympho B
thành tế bào plasma (plasmocyte) sản xuất các loại kháng thể miễn dịch,
kháng thể dị ứng IgE, IgA, IgM. Trong những năm gần đây nhiều tác giả nhấn
mạnh vai trò của các cytokines gây viêm như TNFα (Tumor Necrosis Factor),
IL-1, IL-3, IL-6, IL-8 được sản xuất bởi đại thực bào và bạch cầu đơn nhân.
IL-1 kích thích sản xuất TNFα, còn TNFα, Prostaglandin F kích thích sản
xuất IL-6 từ đại thực bào và nguyên bào sợi. IL-6 có vai trò quan trọng trong
giai đoạn viêm cấp, kích thích sản xuất các protein viêm như C protein. Bên
cạnh các cytokines gây viêm các cytokines có liên quan đến sự xơ hóa IL-2,
IL-3, IL-4, IL-6 được giải phóng gây tổn thương màng tế bào mạch máu và
các màng nguyên bào sợi
Theo giả thuyết của một số tác giả, các tế bào lympho T sẽ bị mẫn cảm
bởi các cấu trúc kháng nguyên có trong thành mạch bị tổn thương hay bởi các
nhóm quyết định kháng nguyên khác trong tổ chức da. Các tế bào T được mẫn
cảm sẽ sản xuất các lymphokin có tác dụng thu hút và hoạt hóa các tế bào
bạch cầu đơn nhân, đại thực bào đến nơi tổn thương. Các monokin này sẽ tấn
công vào nội mô, tổ chức kẽ gian bào và kích thích các fibroblast [2], [19],
[21]. Như vậy, miễn dịch qua trung gian tế bào có vai trò quan trọng trong cơ
chế bệnh sinh của bệnh XCBHT.
1.2. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh xơ cứng bì hệ thống
1.2.1. Đặc điểm lâm sàng
Bệnh XCBHT có biểu hiện lâm sàng đa dạng, với biểu hiện da và các cơ
quan nội tạng, các triệu chứng thường có liên quan mật thiết với nhau. Bệnh
thường khởi phát âm thầm, không rầm rộ, triệu chứng đầu tiên thường là triệu
chứng Raynaud

thương da gốc chi (đùi, cánh tay) và/hoặc tổn thương thân mình, có thể tổn thương


13

toàn bộ cơ thể. Tiến triển dày da nhanh, mức độ nặng và thường liên quan đến tổn
thương nội tạng.
- Xơ cứng ngón tay, ngón chân
- Bộ mặt đặc trưng: mất nếp nhăn, bộ mặt vô cảm
- Calci hóa da: Các thương tổn này có thể thấy rõ trên phim chụp X
quang. Thương tổn thường gặp nhất ở các ngón tay đặc biệt là phía gan tay
của đốt giữa, dọc xương sống, giữa các đốt sống, quanh đầu gối, mu chân và
quanh khớp khuỷu.
- Tăng giảm sắc tố
Thương tổn da trong XCBHT đặc trưng bởi tình trạng da xơ cứng, dày,
giảm đàn hồi. Tính lan tỏa của thương tổn da là tiêu chuẩn chủ yếu để phân
thể lâm sàng và mức độ nặng của thương tổn da cũng liên quan đến độ nặng
của thương tổn nội tạng, tiên lượng bệnh và nguy cơ tàn tật [30], [12]. Do
vậy, đánh giá độ nặng của thương tổn da có ý nghĩa quan trọng. Cho đến nay
đã có nhiều phương pháp được sử dụng để đánh giá thương tổn da, nhưng
thang điểm Rodnan sửa đổi là công cụ chủ yếu để đánh giá độ dày da.
1.2.1.3. Thương tổn nội tạng
a. Tổn thương cơ xương khớp
Khoảng 50-60% bệnh nhân XCBHT có biểu hiện ở khớp, đau nhiều
khớp thường là các khớp lớn và không có biến dạng khớp. Đau khớp thường
mất đi sau 6 đến 24 tháng mà không để lại di chứng [31], [32].
Biểu hiện tổn thương cơ được đánh giá bằng các dấu hiệu lâm sàng như:
cứng, teo cơ, giảm cơ lực, thường xuất hiện khi có tổn thương da nặng.
b. Tổn thương hệ tiêu hoá [33], [34], [35], [36].
Tổn thương thực quản gặp trong 50-60% bệnh nhân XCBHT và là tổn

điều trị thì 45-60% trường hợp PAH tử vong trong 2 năm [37]. PAH là biến
chứng thường gặp của XCBHT, có thể tiên phát do tổn thương mạch máu
phổi (xơ hóa màng trong mạch gây hẹp và phá hủy động mạch và tiểu động
mạch) hoặc thứ phát sau bệnh phổi kẽ, tổn thương tim.


15

PAH được chẩn đoán khi có 1 trong 3 tiêu chuẩn sau [38]:
+ Áp lực động mạch phổi khi nghỉ ngơi ≥25 mmHg với áp lực mao mạch
phổi trong buồng tim phải ≥12mmHg (Catherter tim phải)
+ Áp lực tâm thu trong buồng thất phải ≥35 mmHg trên siêu âm tim
+ Siêu âm tim cho thấy giãn thất phải, hở van động mạch phổi và/hoặc
van ba lá hoặc vách liên thiết di chuyển nghịch thường
Khi thăm khám các bệnh nhân này có thể thấy: thở nhanh, có ran ẩm,
ít khi có tràn khí màng phổi. Xquang ngực thẳng: có hình ảnh lỗ hổng lan
tỏa hoặc lỗ chỗ tổ ong. Thăm dò chức năng hô hấp có rối loạn thông khí
hạn chế hoặc rối loạn thông khí hỗn hợp (nếu kèm theo tình trạng tắc
nghẽn các phế quản).
d. Tổn thương tim
Triệu chứng lâm sàng của tổn thương tim ở bệnh XCBHT: nhịp tim
nhanh, ngoại tâm thu thất, rối loạn dẫn truyền; viêm ngoại tâm mạc cấp và
mạn; có thể có tràn dịch màng ngoài tim, suy tim [7].
e. Tổn thương thận [31], [33]
Suy thận thường là nguyên nhân tử vong chính của bệnh XCBHT, chiếm
50% trường hợp. Nguy cơ cao cơn bệnh thận kịch phát trên những bệnh nhân
XCBHT có tổn thương da lan tỏa trong 2-3 năm đầu bị bệnh. Cơn bệnh nhận
kịch phát đặc trưng bằng tăng huyết áp ác tính và có thể tiến triển nhanh đến
suy thận. Cơ chế của tăng huyết áp là sự hoạt hóa hệ rennin-angiotensin, do
giảm dòng máu tới thận thứ phát do suy tim hay hoặc giảm thể tích tuần hoàn

thương da lan toả có liên quan các tổn thương phổi nặng và tổn thương thận.
+ Kháng thể kháng Centromere có ở 20 - 30% bệnh nhân XCBHT,
thường gặp ở thể tổn thương da khu trú và không liên quan tổn thương nội
tạng (trừ tăng áp lực động mạch phổi).
+ Kháng RNA polymerase I, II, III: 4 - 20% bệnh nhân liên quan với
XCBHT có tổn thương thận.
+ Anti-Th/To và anti-PM-Scl (A Nucleolar complex) liên quan tới lSSc,
anti-U3RNP liên quan tới dSSc.


17

+ Anti-endothelial cell antibodies gặp ở 25-85% SSc, có thể gặp ở
ACTDs khác
+ Anti-Ku và anti-PM-Scl hay gặp ở SSc/PM, liên quan tới viêm cơ
trong XCB.
+ Kháng Fibrillarin: 8 - 10% bệnh nhân liên quan với tổn thương cơ và
tim phổi.
1.5.4.2. X quang tim phổi [42],
- Biểu hiện trên phim X quang tim phổi trong bệnh nhân XCBHT được
các tác giả thế giới xếp vào bệnh xơ phổi kẽ lan toả, chụp X quang tim phổi
thẳng có thể thấy những hình ảnh sau:
+ Thâm nhiễm lưới phổi
+ Hình mờ dải hoặc nốt ở 2 đáy phổi, mờ có thể lốm đốm tạo thành hình
tổ ong.
+ Có thể thấy những nang, kén khí ở phổi, có thể những nang này vỡ ra
gây tràn khí màng phổi.
1.5.4.3. Test thăm dò chức năng hô hấp [43], [35]
Willon đã báo cáo có tới 90% bệnh nhân XCBHT có rối loạn chức năng
hô hấp, trong đó biểu hiện rối loạn thông khí hạn chế là chủ yếu, thể tích phổi