BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y
---  ---

HOÀNG TRUNG DŨNG

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, NỒNG ĐỘ CRP
TNF-α HUYẾT THANH VÀ BIẾN ĐỔI MỘT SỐ CHỈ SỐ
HÌNH THÁI, CHỨC NĂNG TIM Ở BỆNH NHÂN
VIÊM KHỚP DẠNG THẤP

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2019


MỤC LỤC
Trang
Trang phụ bìa
Lời cam đoan
Mục lục
Danh mục các chữ viết tắt trong luận án
Danh mục các bảng
Danh mục các biểu đô
Danh mục các hình
Danh mục các sơ đô
ĐẶT VẤN ĐỀ.................................................................................................. 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN ..........................................................................3

2.1.3. Thời gian và địa điểm nghiên cứu ...................................................39
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...............................................................39
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ........................................................................39
2.2.2. Chọn mẫu nghiên cứu ....................................................................39
2.2.3. Các bước tiến hành nghiên cứu .......................................................40
2.2.4. Các tiêu chuẩn sử dụng trong nghiên cứu ........................................52
2.2.5. Các chỉ tiêu nghiên cứu ..................................................................55
2.2.6. Đạo đức nghiên cứu .......................................................................58
2.3. XỬ LÝ SỐ LIỆU .......................................................................................59
2.4. SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU ..............................................................................61
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ...................................................62
3.1. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG, NỒNG ĐỘ CRP HUYẾT
TƯƠNG, TNF-α HUYẾT THANH VÀ MỘT SỐ CHỈ SỐ HÌNH THÁI,
CHỨC NĂNG TIM Ở BỆNH NHÂN VIÊM KHỚP DẠNG THẤP ...........62
3.1.1. Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân viêm khớp dạng thấp .................62
3.1.2. Đặc điểm cận lâm sàng của bệnh nhân viêm khớp dạng thấp ..........66


3.1.3. Nông độ CRP huyết tương và TNF-α huyết thanh của đối tượng
nghiên cứu .....................................................................................68
3.1.4. Một số chỉ số hình thái, chức năng tim của đối tượng nghiên cứu
.......................................................................................................70
3.2. MỐI LIÊN QUAN GIỮA ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG,
NỒNG ĐỘ CRP HUYẾT TƯƠNG, TNF-α HUYẾT THANH, MỨC
ĐỘ HOẠT ĐỘNG BỆNH VỚI MỘT SỐ CHỈ SỐ HÌNH THÁI, CHỨC
NĂNG TIM Ở BỆNH NHÂN VIÊM KHỚP DẠNG THẤP .......................74
3.2.1. Liên quan đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, nông độ CRP huyết
tương, TNF-α huyết thanh, mức độ hoạt động bệnh với một số
chỉ số hình thái thất trái ..................................................................74
3.2.2. Liên quan đặc điểm lâm sàng với một số chỉ số chức năng tim ........76

4.2.5. Liên quan mức độ hoạt động bệnh với một số chỉ số chức năng tim
.....................................................................................................126
HẠN CHẾ CỦA ĐỀ TÀI ...........................................................................129
KẾT LUẬN .................................................................................................130
KIẾN NGHỊ ................................................................................................132
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ
NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
TT
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.

Phần viết tắt

(Diện tích bề mặt cơ thể)
Clinical Disease Activity Index
C reactive protein

CO

(Protein C phản ứng)
Cardiac Output

CNTTh
CNTTr
CS
DAS

(Cung lượng tim)
Chức năng tâm thu
Chức năng tâm trương
Cộng sự
Disease Activity Score

DAS28 CRP

(Chỉ số hoạt động của bệnh)
Disease Activity Score for 28 Joints C-Reactive
Protein

16.

DAS28 ESR


EDV

qua van hai lá
End Diastolic Volume

EF

Thể tích thất trái cuối tâm trương
Ejection Fraction

Em
ESV

(Phân số tống máu thất trái)
Vận tốc cơ tim tối đa đầu thì tâm trương
End Systolic Volume

EULAR

Thể tích thất trái cuối tâm thu
European League Agains Rheumatism

ET

(Hội thấp khớp học Châu Âu)
Ejection Time

FS

(Thời gian tống máu thất trái)

Chiều dày thành sau thất trái cuối tâm trương
Chiều dày thành sau thất trái cuối tâm thu
Rheumatoid Factor

Sm
SDAI
TĐML
TGCKBS
TGMB

(Yếu tố dạng thấp)
Vận tốc cơ tim tối đa tâm thu
Simplified Disease Activity Index
Tốc độ máu lắng
Thời gian cứng khớp buổi sáng
Thời gian mắc bệnh

21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.

VKDT

(Thang điểm VAS)
Van hai lá
Viêm khớp dạng thấp


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng

Tên bảng

Trang

1.1.

Tiêu chuẩn chẩn đoán VKDT theo ACR/EULAR 2010 ..........................8

1.2.

Mức độ hoạt động bệnh theo chỉ số DAS28, CDAI, SDAI.................... 10

3.1.

Một số đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu .................................62

3.2.

Một số đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân viêm khớp dạng thấp ............64


Liên quan nông độ TNF-α huyết thanh với chỉ số DAS28 CRP .............69

3.10.

Tương quan nông độ TNF-α huyết thanh với đặc điểm lâm sàng, xét
nghệm và mức độ hoạt động bệnh .........................................................69

3.11.

Chỉ số hình thái và chức năng tâm thu thất trái trên siêu âm TM của
đối tượng nghiên cứu.............................................................................70

3.12.

Chỉ số siêu âm Doppler qua van hai lá và chỉ số Tei thất trái của đối
tượng nghiên cứu..................................................................................71

3.13.

Chỉ số siêu âm Doppler mô của đối tượng nghiên cứu ...........................72

3.14.

Tỷ lệ rối loạn chức năng tâm trương thất trái của đối tượng nghiên cứu
.............................................................................................................73

3.15.

Phân độ rối loạn chức năng tâm trương thất trái ở bệnh nhân viêm
khớp dạng thấp ....................................................................................73

Liên quan chỉ số siêu âm Doppler qua van hai lá và chỉ số Tei thất
trái với thời gian mắc bệnh ...................................................................81

3.21.

Liên quan chỉ số siêu âm Doppler mô với thời gian mắc bệnh ...............83

3.22.

Tương quan chỉ số siêu âm Doppler qua van hai lá và chỉ số Tei thất
trái với nông độ Hb và RF ....................................................................86

3.23.

Tương quan chỉ số siêu âm Doppler mô với nông độ Hb và RF .............86

3.24.

Tương quan chỉ số siêu âm Doppler qua van hai lá và chỉ số Tei thất
trái với nông độ CRP huyết tương ........................................................87

3.25.

Tương quan chỉ số siêu âm Doppler mô với nông độ CRP huyết tương
...........................................................................................................878

3.26.

Tương quan chỉ số siêu âm Doppler qua van hai lá và chỉ số Tei thất
trái với nông độ TNF-α huyết thanh ......................................................89

.............................................................................................................94

4.1.

So sánh chỉ số EF % và FS % với một số tác giả..................................108
DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ

Biểu đô
3.1.
3.2.
3.3.
3.4.
3.5.
3.6.
3.7.
3.8.
3.9.
3.10.
3.11.

Tên biểu đô

Trang

Đặc điểm phân bố tuổi của đối tượng nghiên cứu .............................63
Đặc điểm phân bố BMI của đối tượng nghiên cứu ............................63
Phân bố chỉ số đánh giá mức độ hoạt động bệnh DAS28 CRP
.............................................................................................................66
Tương quan sóng A và tỷ lệ E/A trên siêu âm Doppler qua van
hai lá với tuổi .....................................................................................77

Tương quan chỉ số Tei thất trái và chỉ số Am ở thành bên vòng
van hai lá với nông độ CRP huyết tương ...........................................88
Tương quan chỉ số Em và tỷ lệ Em/Am ở vách liên thất vòng
van hai lá với nông độ TNF-α huyết thanh ........................................90
Tương quan chỉ số Em và tỷ lệ E/Em ở thành bên vòng van hai
lá với nông độ TNF-α huyết thanh .....................................................90


DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình

Tên hình

Trang

1.1.

Bàn tay bệnh nhân viêm khớp dạng thấp .............................................4

1.2.

Hình ảnh mô phỏng khớp bình thường (a) và khớp viêm (b) ..............5

1.3.

Cơ chế bệnh sinh của quá trình viêm và phá hủy khớp......................12

1.4.

Phân tử C Reactive Protein ................................................................14


Máy siêu âm tim màu 4D Prosoud F75 của hãng Aloka ....................45

2.4.

Hình ảnh tư thế làm siêu âm Doppler mô cơ tim ...............................46

2.5.

Cách đo các chỉ số trên siêu âm TM theo Hội siêu âm tim Hoa Kỳ .........47

2.6.

Phổ Doppler qua van hai lá và phương pháp đo đạc các chỉ số .........48

2.7.

Cách đo IVCT, IVRT, ET để tính chỉ số Tei ......................................49

2.8.

Cách đo vận tốc sóng Sm, Em, Am tại vách liên thất vòng van hai lá ....51

2.9.

Thước xác định điểm đau theo thang điểm VAS ................................53

2.10.

Vị trí 28 khớp trong công thức DAS28 ..............................................53

tử vong .
Protein C phản ứng (C Reactive Protein: CRP) là một protein của phản
ứng viêm và là một trong những chỉ số quan trọng đánh giá mức độ hoạt động
bệnh VKDT. Nông độ CRP còn liên quan đến biến cố tim mạch. Theo Graf J.
và cs (2009) nông độ CRP có liên quan chặt chẽ với biến cố tim mạch ở bệnh
nhân (BN) VKDT.
Cơ chế bệnh sinh của bệnh VKDT ngày càng được nhiều nghiên cứu
chứng minh vai trò của yếu tố hoại tử khối u alpha (Tumor Necrosis Factoralpha: TNF-α). Các cytokine gây ra những phản ứng viêm hệ thống trong đó
TNF-α là một cytokine tiền viêm quan trọng trong cơ chế bệnh sinh. TNF-α
không những có vai trò đánh giá đáp ứng điều trị của BN mà nó còn là yếu tố
nguy cơ tim mạch. Theo Tomas L. và cs (2013) nông độ TNF-α huyết thanh
tương quan với một số chỉ số chức năng tim ở BN VKDT.
Nguyên nhân tử vong của BN VKDT hàng đầu là tổn thương tim
mạch . Tuy nhiên, các biểu hiện tim mạch của bệnh VKDT thường kín đáo.
Các tổn thương tim trong VKDT như: viêm màng ngoài tim, bệnh cơ tim
xung huyết, tổn thương van tim, rối loạn nhịp tim, nhôi máu cơ tim, tăng áp
lực động mạch phổi…Bên cạnh một số yếu tố nguy cơ tim mạch truyền thống
như tăng huyết áp, đái tháo đường, rối loạn lipid máu... thì BN VKDT còn có
các yếu tố nguy cơ không truyền thống liên quan đến tình trạng viêm mạn tính


2
như tăng nông độ CRP, TNF-α, tốc độ máu lắng (TĐML) và yếu tố dạng thấp
(Rheumatoid Factor: RF), giữ nước do dùng glucocorticoid trong điều trị đợt
bệnh hoạt động, thiếu máu…Tất cả những yếu tố trên góp phần làm tăng tỷ lệ
suy tim và tử vong do nguyên nhân tim mạch.
Nếu không được phát hiện sớm và điều trị kịp thời thì tổn thương tim
mạch sẽ ảnh hưởng nghiêm trọng đến chất lượng cuộc sống và là nguy cơ tử
vong của BN VKDT . Một trong các phương pháp đánh giá đầy đủ về những
thay đổi về hình thái và chức năng tim, nhất là phát hiện sớm những rối loạn

nhất là khớp cổ tay (90%), khớp bàn ngón tay (70%), khớp ngón gần bàn tay
(80%) và thường biểu hiện trong giai đoạn sớm của bệnh.
Bệnh VKDT đã được biết đến từ lâu. Garrod đề ra thuật ngữ VKDT năm
1858. Waaler (1940) và Rose (1947) phát hiện ra RF bằng phản ứng ngưng kết
hông cầu cừu. Steinbroker lần đầu tiên đưa ra tiêu chuẩn đánh giá tổn thương
khớp trong VKDT trên Xquang năm 1949. Năm 1958 Hội Thấp khớp học Mỹ
(American College of Rheumatology: ACR) đề ra tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh
VKDT (ACR 1958) gôm 11 tiêu chuẩn dựa vào lâm sàng, hình ảnh Xquang, mô
bệnh học màng hoạt dịch và huyết thanh. Đến năm 1987, hội này đã thống nhất
cải tiến tiêu chuẩn chẩn đoán VKDT gôm 7 tiêu chuẩn (ACR 1987) hiện nay vẫn
được áp dụng trên lâm sàng . Năm 2010 Hội Thấp khớp học Mỹ (ACR) và Hội
Thấp khớp học Châu Âu (European League Against Rheumatism: EULAR) đã
đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán ACR/EULAR 2010 .
Bệnh VKDT gặp ở mọi nơi trên thế giới, chiếm khoảng 0,5 - 1% dân số
. Ở Việt Nam tỷ lệ bệnh VKDT chiếm 0,5% dân số và 20% các bệnh về khớp .
Bệnh thường gặp ở nữ giới với tỷ lệ nam/nữ thay đổi từ 1 đến 4.
1.1.2. Triệu chứng lâm sàng


4
Bệnh diễn biến mạn tính với các đợt cấp tính. Trong đợt cấp tính thường
sưng đau nhiều khớp, kèm theo sốt và có thể có các biểu hiện nội tạng .
 Biểu hiện tại khớp:
Vị trí khớp tổn thương: thường gặp nhất là các khớp ngón gần, bàn
ngón, cổ tay, khuỷu, gối, cổ chân, bàn ngón chân hai bên. Một số nghiên cứu
tại Việt Nam cho thấy: các khớp xuất hiện tổn thương sớm nhất là khớp cổ tay
(50 - 60%), khớp bàn ngón tay, khớp gối gặp với tỷ lệ tương đương khoảng
(10 - 15%). Những khớp như khớp vai, khớp khuỷu hiếm khi gặp ở giai đoạn
khởi phát đầu tiên (2,4%) .


trong bệnh viêm khớp dạng thấp.
* Nguồn: Choy E. (2012)
Chú thích: Osteoclast: tế bào hủy xương; Fibroblast: nguyên bào sợi; Macrophage: đại
thực bào; Dendritic cell: tế bào có tua; T cell: tế bào lympho T; Plasma cell: tương bào; B
cell: tế bào lympho B.
Hình (b) cho thấy tình trạng viêm và tăng sinh hoạt tính các tế bào, dẫn đến tăng
sản các tế bào lót trong màng hoạt dịch, viêm mạn tính màng hoạt dịch và bào mòn
xương.

 Biểu hiện toàn thân và ngoài khớp:
Hạt dưới da (hạt dạng thấp - Rheumatoid nodules): có thể có một hoặc
nhiều hạt. Vị trí xuất hiện của hạt này thường ở trên xương trụ gần khớp
khuỷu, trên xương chày gần khớp gối hoặc quanh các khớp nhỏ ở bàn tay.
Tính chất của hạt chắc, không di động, không đau, không bao giờ vỡ .
Viêm mao mạch: biểu hiện dưới dạng hông ban ở gan chân tay, hoặc
các tổn thương hoại tử tiểu động mạch ở quanh móng, đầu chi hoặc tắc mạch
lớn thực sự gây hoạt tử. Triệu chứng này báo hiệu tiên lượng nặng.
Gân, cơ, dây chằng và bao khớp: các cơ cạnh khớp teo do giảm vận động.
Tổn thương tim: (được trình bày chi tiết ở phần sau)


6
Tổn thương phổi: bệnh lý màng phổi là tổn thương phổi hay gặp nhất
trong VKDT, có thể dẫn đến đau ngực do căn nguyên màng phổi, khó thở,
cũng như tràn dịch màng phổi.
1.1.3. Triệu chứng cận lâm sàng
Hội chứng viêm sinh học: biểu hiện bởi các chỉ số sau .
- Hội chứng thiếu máu: xảy ra rất phổ biến, nhiều nghiên cứu cho thấy
tỷ lệ thiếu máu trong bệnh này từ 20-70%. Thiếu máu xuất hiện và phát triển
chậm từ những tháng đầu tiên của bệnh, thường là thiếu máu nhẹ và vừa.

thương viêm màng hoạt dịch từ giai đoạn sớm của bệnh VKDT, ngoài ra siêu
âm còn phát hiện được hình ảnh bào mòn xương.
Cộng hưởng từ khớp tổn thương: cộng hưởng từ phát hiện sớm được
hiện tượng phù xương do hiện tượng viêm màng hoạt dịch gây xung huyết
từng vùng của xương và sự xâm nhập của dịch rỉ viêm.
1.1.4. Chẩn đoán bệnh viêm khớp dạng thấp
Hiện tại, chẩn đoán VKDT dựa vào tiêu chuẩn ACR 1987 hoặc tiêu chuẩn
ACR/EULAR 2010) .
1.1.4.1. Tiêu chuẩn ACR 1987
Gôm có 7 tiêu chuẩn:
1. Thời gian cứng khớp buổi sáng kéo dài trên một giờ.
2. Viêm ít nhất 3 trong số 14 khớp sau: ngón gần, bàn ngón tay, khớp
cổ tay, khuỷu, gối, cổ chân, bàn ngón chân (2 bên).
3. Trong đó có ít nhất một khớp thuộc các vị trí sau: ngón gần, bàn
ngón tay, cổ tay.
4. Có tính chất đối xứng.
5. Hạt dưới da.
6. Yếu tố thấp dương tính.


8
7. Xquang điển hình ở khối xương cổ tay (hình bào mòn, mất chất
khoáng đầu xương).
Thời gian diễn biến của bệnh ít nhất phải 6 tuần.
Chẩn đoán xác định khi có ít nhất 4 trong số 7 tiêu chuẩn.
1.1.4.2. Tiêu chuẩn ACR/EULAR 2010
Năm 2010, ACR và EULAR đưa ra bộ tiêu chuẩn mới ACR/EULAR
2010 nhằm chẩn đoán sớm VKDT để BN được điều trị cơ bản sớm sẽ đem lại
nhiều lợi ích trong quá trình điều trị , .
Bảng 1.1. Chẩn đoán viêm khớp dạng thấp theo ACR/EULAR 2010

CRP và tốc độ lắng hông cầu bình thường
CRP và tốc độ lắng hông cầu bất thường
Thời gian của các triệu chứng
< 6 tuần

0
1
0


9
1

≥ 6 tuần
* Nguồn: Aletaha D. và cs (2010)

1.1.5. Đánh giá mức độ hoạt động bệnh
Trong thực hành lâm sàng điều trị VKDT thì đánh giá mức độ hoạt
động bệnh của BN VKDT là một vấn đề quan trọng trong tiên lượng bệnh, là
cơ sở để quyết định lựa chọn điều trị cho BN, đặc biệt là lựa chọn điều trị phù
hợp với từng BN VKDT .
Đánh giá mức độ hoạt động bệnh bằng các chỉ số kết hợp bắt đầu từ
những năm 1950 , cho tới nay đã có 63 công cụ đánh giá mức độ hoạt động bệnh
được hình thành . Các khuyến cáo đều sử dụng các chỉ số kết hợp, vừa sử dụng
lâm sàng và các xét nghiệm để đánh giá mức độ hoạt động bệnh VKDT bao gôm
chỉ số DAS , DAS28 , CDAI , SDAI . Hiện nay, ACR và EULAR khuyến cáo
sử dụng DAS28 để đánh giá mức độ hoạt động bệnh.
Chỉ số đánh giá mức độ hoạt động bệnh DAS28
Công thức tính chỉ số DAS28 CRP (Disease Activity Score for 28
Joints C-Reactive Protein) và DAS28 ESR (Disease Activity Score for 28

Bảng 1.2. Mức độ hoạt động bệnh theo chỉ số DAS28, CDAI, SDAI
DAS28

Chỉ số
CDAI

Đánh giá mức độ
SDAI

DAS28 < 2,6
2,6 ≤ DAS28 < 3,2
3,2 ≤ DAS28 ≤ 5,1
DAS28 >5,1

CDAI ≤ 2,8
2,8 < CDAI ≤ 10,0
10,0 < CDAI ≤ 22
CDAI > 22

SDAI ≤ 3,3
2,8 < CDAI ≤ 10,0
10,0 < CDAI ≤ 22
CDAI > 22

hoạt động bệnh
Không hoạt động
Mức độ nhẹ
Mức độ trung bình
Hoạt động mạnh


sinh VKDT: gen, gia đình, giới tính, môi trường (thuốc lá, nhiễm khuẩn).
Gen: gen đóng vai trò quan trọng trong tính nhạy cảm của cá thể với
bệnh VKDT và liên quan đến mức độ nặng của bệnh. VKDT có mối liên quan
chặt chẽ với các gen HLA-DR1 và HLA-DR4. Có tới 80% BN VKDT da
trắng có gen HLA-DR1 hoặc HLA-DR4 [17]. Các gen mới được xác định có
liên quan đến VKDT: gen PTPN22 và PADI4 cho thấy VKDT là bệnh phức
tạp, liên quan tới nhiều gen.
Yếu tố gia đình: VKDT xảy ra với tỷ lệ cao hơn ở những cặp sinh đôi
cùng trứng so với các cá thể khác trong quần thể.
Giới tính: VKDT chủ yếu gặp ở nữ gợi ý đến vai trò của estrogen.
Khói thuốc lá: khói thuốc lá làm tăng nguy cơ bị VKDT từ 1,5 - 3,5
lần. Là yếu tố nguy cơ môi trường rõ nhất với VKDT huyết thanh dương tính.
Nhiễm khuẩn: mặc dù chưa xác định được căn nguyên gây bệnh,
nhưng các vi sinh vật như viruses, retroviruses, vi khuẩn, và mycoplasma
được cho là có liên quan tới bệnh VKDT, tuy nhiên chỉ một vi sinh vật đặc
hiệu cho VKDT là không thể. Quá trình nhiễm khuẩn lặp đi lặp lại, đặc biệt
thông qua các thụ cảm thể đặc hiệu nhận biết các kháng nguyên phổ biến của
vi sinh vật, trong tính nhạy cảm của cơ thể nói chung, có thể tham gia vào
việc phá vỡ cơ chế dung nạp miễn dịch và sau đó là quá trình tự miễn dịch
của cơ thể.