BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH


LÊ QUANG THANH

CÁC YẾU TỐ TIÊN LƯỢNG
TÂN SINH NGUYÊN BÀO NUÔI
SAU THAI TRỨNG TẠI BỆNH VIỆN TỪ DŨ

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2019


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH


LÊ QUANG THANH

CÁC YẾU TỐ TIÊN LƯỢNG LIÊN QUAN ĐẾN
BỆNH TÂN SINH NGUYÊN BÀO NUÔI
SAU THAI TRỨNG TẠI BỆNH VIỆN TỪ DŨ


CÁC THUẬT NGỮ TIẾNG ANH ................................................................ iv
DANH MỤC CÁC BẢNG................................................................................v
DANH MỤC CÁC HÌNH .............................................................................. vi
DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ ....................................................................... vii
ĐẶT VẤN ĐỀ....................................................................................................1
CÂU HỎI NGHIÊN CỨU ...............................................................................3
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU.............................................................................3
Chương 1
TỔNG QUAN Y VĂN..............................................................4
Bệnh nguyên bào nuôi liên quan thai kỳ ..................................... 4
Tân sinh nguyên bào nuôi ........................................................... 5
Tiên lượng tân sinh nguyên bào nuôi ........................................ 25
Các công trình nghiên cứu trong và ngoài nước về tân sinh nguyên
bào nuôi thai kỳ sau thai trứng .................................................. 29
Tình hình tại bệnh viện Từ Dũ .................................................. 36
Chương 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .........39
Thiết kế nghiên cứu ................................................................... 39
Đối tượng nghiên cứu ................................................................ 39
Cỡ mẫu ...................................................................................... 40
Phương pháp chọn mẫu ............................................................. 41
Phương pháp thu thập số liệu .................................................... 41
Biến số nghiên cứu .................................................................... 46
Vai trò của người nghiên cứu .................................................... 55
Tóm tắt tiến trình nghiên cứu .................................................... 56
Xử lý và phân tích số liệu .......................................................... 57
Y đức ......................................................................................... 58
Chương 3
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ....................................................60
Đặc điểm mẫu nghiên cứu ......................................................... 61


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
Chữ viết tắt

Nguyên chữ

ÂĐ

Âm đạo

BN

Bệnh nhân

BS

Bác sĩ

BV

Bệnh viện

BVTD

Bệnh viện Từ Dũ

CI

Confidence interval - Khoảng tin cậy


OR

Tỉ số số chênh

PSTT

Placental site trophoblastic tumor -U nguyên bào nuôi nơi
nhau bám

TB

Trung bình

TTBP

Thai trứng bán phần

TTTP

Thai trứng toàn phần

TTNCC

Thai trứng nguy cơ cao

WHO

World Health Organization – Tổ Chức Y Tế Thế Giới



Quartile 1 - Giá trị tứ phân vị thứ nhất

Q3

Quartile 3 - Giá trị tứ phân vị thứ ba


v

DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1.
Tỉ lệ GTN sau thai trứng theo chủng tộc ...................................8
Bảng 1.2.
Tiêu chuẩn chẩn đoán tân sinh nguyên bào nuôi hậu thai trứng
và các khảo sát chẩn đoán hình ảnh cần tiến hành .............................18
Bảng 1.3.
Phân giai đoạn u nguyên bào nuôi theo FIGO 2000 ................21
Bảng 1.4.
Hệ thống đánh giá nguy cơ của ung thư nguyên bào nuôi theo
FIGO/WHO 2002 ...............................................................................22
Bảng 1.5.
Điểm nguy cơ GTN sau thai trứng của Berkowitz ..................26
Bảng 1.6.
So sánh khả năng chẩn đoán GTN sau thai trứng ....................27
Bảng 1.7.
Độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị tiên lượng và DOR của chỉ số ...28
Bảng 1.8.
Các chỉ số tiên lượng độc lập ...................................................29
Bảng 1.9.
Điểm nguy cơ GTN sau thai trứng theo Goldstein ..................30



vi

DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1.1.
Thai trứng xâm lấn ...................................................................19
Hình 1.2.
Ung thư nguyên bào nuôi .........................................................20
Hình 3.3.
Mối liên quan giữa tuổi thai và tân sinh nguyên bào nuôi ở 2
nhóm thai trứng bán phần và toàn phần .............................................66


vii

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 1.1. Tỉ lệ hóa trị sau hút nạo thai trứng theo tuổi. .............................7
Biểu đồ 1.2. Khác biệt độ dốc giảm của hCG ở GTN và không GTN .........15
Biểu đồ 1.3. Tần suất thai trứng tại BVTD (2005-2008) .............................36
Biểu đồ 1.4. Tần suất thai trứng tại BVTD (2010-2015) .............................37
Biểu đồ 1.5. Số lượng GTN qua các năm tại bệnh viện Từ Dũ ...................38
Biểu đồ 3.6. Thời điểm xuất hiện GTN của 57 trường hợp sau thai trứng ..61
Biểu đồ 3.7. Phân bố nhóm tuổi theo thai trứng bán phần và toàn phần ......63
Biểu đồ 3.8. Nồng độ β-hCG trước hút nạo theo nhóm giải phẫu bệnh .......68
Biểu đồ 3.9. Mối liên quan giữa nồng độ β-hCG trước hút nạo và điểm nguy
cơ thai trứng .......................................................................................70
Biểu đồ 3.10. Sự thay đổi β-hCG sau nạo hút thai trứng ...............................72
Biểu đồ 3.11. Diễn tiến nồng độ β-hCG sau 8 tuần theo dõi..........................73
Biểu đồ 3.12. Đường cong ROC tiên đoán GTN dựa vào độ tuổi và số lần

[52],[72]. Do đó, việc phát hiện và điều trị sớm tân sinh nguyên bào nuôi là rất
quan trọng.
Hơn sáu mươi phần trăm số trường hợp tân sinh nguyên bào nuôi thai kỳ
xuất hiện sau một lần bị thai trứng [82],[86]. Nhiều mô hình tiên lượng và yếu
tố tiên lượng độc lập cũng được xây dựng để dự báo khả năng diễn tiến thành
tân sinh nguyên bào nuôi sau thai trứng, giúp cho việc dự phòng và điều trị sớm
tân sinh nguyên bào nuôi được hiệu quả hơn [38], mô hình kết hợp các yếu tố
như thang điểm nguy cơ thai trứng của Berkowitz [9],[24] bao gồm loại thai
trứng, kích thước tử cung so với tuổi thai, β-hCG, nang hoàng tuyến, tuổi, yếu
tố kết hợp. Cũng có tác giả đề xuất theo dõi biến động của nồng độ β-hCG để
tiên lượng tân sinh nguyên bào nuôi như hCG sau 1 tuần, tỉ số hCG trước hút
so với sau hút 1 tuần, tỉ số hCG trước hút so với sau hút 2 tuần [111].
Bệnh viện Từ Dũ là một bệnh viện sản phụ khoa hàng đầu ở khu vực
phía Nam với số bệnh nhân bị thai trứng hiện nay lên đến hơn 1000 trường hợp
mỗi năm và khoảng 17% trong số đó diễn tiến sang tân sinh nguyên bào nuôi
thai kỳ, gây ra nhiều biến chứng ảnh hưởng nghiêm trọng đến sức khỏe và tính


2
mạng của bệnh nhân. Thực tế lâm sàng khi ứng dụng mô hình của Berkowitz
hoặc các yếu tố tiên lượng độc lập chúng tôi gặp khó khăn khi áp dụng thực tế
cho dân số thai trứng ở bệnh viện Từ Dũ, do bệnh diễn biến phức tạp thay đổi
từng cá thể, diễn tiến hậu thai trứng thay đổi nhiều, khả năng tái khám thấp khi
áp dụng mô hình thử β-hCG mỗi ngày hay mỗi tuần. Do đó hiện tại chúng tôi
hiện đang sử dụng phân loại thai trứng với thai trứng toàn phần có nguy cơ tiến
triển thành GTN cao gấp 5 lần so với thai trứng bán phần, nổng độ β-hCG trước
hút nạo, kinh tế, khả năng tái khám, các đặc điểm của mô hình của Berkowitz
… để từ đó thiết kế chế độ chăm sóc và điều trị thích hợp cho từng trường hợp
bệnh cụ thể [2].
Tuy nhiên, chúng tôi nhận thấy việc áp dụng tổng hợp các đặc điểm lâm

Chương 1 TỔNG QUAN Y VĂN
Bệnh nguyên bào nuôi liên quan thai kỳ
1.1.1. Khái niệm
Bệnh nguyên bào nuôi liên quan thai kỳ (gestational trophoblastic
disease - GTD) là một thuật ngữ được dùng để mô tả một nhóm bệnh lý không
đồng nhất của các tổn thương có mối liên quan với nhau, do các lá nuôi phôi
phát triển một cách bất thường.
Các tổn thương của bệnh lý nguyên bào nuôi trong thai kỳ có sự khác
biệt về mặt mô học, và có thể là lành tính hoặc ác tính. Bệnh lý này đã được
Hippocrates mô tả từ 400 năm trước công nguyên với hình ảnh “bóng nước tử
cung” (dropsy of uterus). Đến năm 1895, Marchand mô tả rõ hơn sự xâm lấn
vào nội mạc tử cung của các nguyên bào nuôi khỏe mạnh bình thường, phát
triển song song với mạng lưới mạch máu dồi dào ở nơi xâm lấn, hình thành nên
một cơ quan mới liên kết tuần hoàn mẹ và con gọi là bánh nhau. Bình thường
sự xâm lấn này được kiểm soát chặt chẽ bởi nhiều cơ chế điều hòa khác nhau.
Một khi cơ chế điều hòa này thất bại sẽ dẫn đến sự phát triển bất thường của
các nguyên bào nuôi và mạch máu, làm tăng khả năng xâm lấn sâu hơn và di
căn sang các cơ quan trong cơ thể [74].
1.1.2. Phân loại bệnh lý nguyên bào nuôi liên quan thai kỳ
Có thể phân loại bệnh nguyên bào nuôi liên quan thai kỳ dựa vào tiềm
năng ác tính của bệnh hoặc phân loại theo bản chất mô học [20]. Trong đó, hệ
thống phân loại theo tiềm năng ác tính là thường được sử dụng nhất.
Dựa vào tiềm năng ác tính của bệnh, chúng ta có thể xếp bệnh nguyên
bào nuôi thai kỳ vào hai nhóm, đó là:
Bệnh lý nguyên bào nuôi lành tính:


Vi nốt tăng sinh nguyên bào nuôi nơi nhau bám (placental site nodule



Thai trứng xâm lấn.

Tân sinh nguyên bào nuôi
1.2.1. Khái niệm
Bệnh lý tân sinh nguyên bào nuôi liên quan thai kỳ (GTN) dùng để chỉ
một nhóm tân sinh ác tính bao gồm tăng sinh bất thường mô nguyên bào nuôi
(NBN), và có thể xảy ra sau bất kỳ một thai kỳ nào, thai trứng (TT) hoặc không
phải thai trứng. Tân sinh nguyên bào nuôi bao gồm các dạng bệnh lý sau đây:
thai trứng xâm lấn, ung thư nguyên bào nuôi (Choriocarcinoma), u NBN ở vị
trí nhau bám (PSTT) và u NBN dạng biểu mô (ETT).
Bệnh tân sinh nguyên bào nuôi có thể xuất phát từ thai trứng, sẩy thai
hay sau sanh: khoảng 50-60% các trường hợp GTN phát sinh từ thai trứng, 2530% từ sẩy thai hoặc thai ngoài tử cung, và 15-25% từ thai non tháng hoặc đủ
tháng [53],[85].
Tân sinh nguyên bào nuôi sau thai trứng, thường là thai trứng xâm lấn và
ung thư nguyên bào nuôi. Ung thư nguyên bào nuôi xảy ra trong khoảng 2-7
trên 100.000 trường hợp mang thai ở châu Âu và Bắc Mỹ, trong khi ở khu vực
Đông Nam Á và Nhật Bản, tỉ lệ mắc cao hơn ở mức 5 – 200 trên 100.000 thai


6
kỳ [73],[88].
Tỉ lệ tân sinh nguyên bào nuôi sau thai trứng từ 1,7% [107] đến 45,1%
[43] theo nhiều nghiên cứu trên thế giới. Theo tác giả Bagshawe tại bệnh viện
Charing Cross (theo dõi β-hCG sau hút nạo mỗi 2 tuần) tỉ lệ từ 8 – 10% trên
các bệnh nhân cần hóa trị [25]. Các nghiên cứu tương tự tại Ý và Hà Lan báo
cáo tỉ lệ này là 9 – 10% [42],[46]. Trong tổng kết 10 nghiên cứu với tổng số
bệnh nhân thai trứng bán phần là 7235 người, tác giả Berkowitz [28] nhận thấy
tỉ lệ bệnh lý nguyên bào nuôi tồn tại chỉ là 1%. Tuy nhiên, nghiên cứu của
Wolfberg và cộng sự vẫn thấy có 0,2% trường hợp bị GTN trở lại sau khi βhCG âm tính [108]. Tại Việt Nam nghiên cứu của tác giả Nguyễn Thị Tố Thư
[10] có tỉ lệ bệnh nguyên bào nuôi tồn tại khá cao là 32,6%. Theo tác giả Trần

28,4 ± 4,6 tuổi), tuy nhiên sự khác biệt này lại không có ý nghĩa thống kê
(p=0,34). Tác giả Mahmood B [72] và cộng sự không tìm thấy sự liên quan
giữa tuổi và nguy cơ bệnh lý tân sinh nguyên bào nuôi trên 201 trường hợp thai
trứng được nạo hút buồng tử cung, ngay cả ở nhóm thai trứng nguy cơ cao và
một số nghiên cứu gần đây cũng cho kết quả tương tự [66],[76],[107].


8
1.2.2.2 Chủng tộc
Bảng 1.1. Tỉ lệ GTN sau thai trứng theo chủng tộc [16]
Chủng tộc

TTTP (số ca)

GTN sau thai trứng

%GTN

Da trắng

91

26

28,6

Châu Á

24


nuôi cao hơn rõ rệt so với người Tây Ban Nha (28,6% so với 0%, KTC 95%:
8,1-39,2%, p=0,02) [16]. Tương tự, người Châu Á bị thai trứng sẽ có nguy cơ
tân sinh nguyên bào nuôi cao hơn người da đen và người Tây Ban Nha với tỉ lệ
lần lượt là 16,7%, 13,6%.
Một số nghiên cứu gần đây của Cơ quan chăm sóc sức khỏe ban đầu cho
phụ nữ cũng ghi nhận nguy cơ ung thư phổi và ung thư đại trực tràng ở người
Tây Ban Nha cũng thấp hơn nhiều so với các chủng tộc khác. Từ đó, nghiên
cứu nghi ngờ chủng tộc Tây Ban Nha có thể là yếu tố bảo vệ phụ nữ khỏi nguy


9
cơ tiến triển thành bệnh lý tân sinh nguyên bào nuôi sau thai trứng. Và yếu tố
này có thể bị tác động trực tiếp bởi chế độ ăn, lối sống và bộ di truyền của
chủng tộc Tây Ban Nha [16].
1.2.2.3 Tiền căn mang thai
Số lần mang thai không ảnh hưởng đến nguy cơ tân sinh nguyên bào nuôi
sau thai trứng [99]. Thực vậy, theo nghiên cứu của Mahmood Bakhtiyari [72]
thì số lần mang thai khác biệt ở nhóm thai trứng nguy cơ cao và thai trứng nguy
cơ thấp, và mang thai nhiều lần làm tăng nguy cơ tân sinh nguyên bào nuôi lên
1,67 lần nhưng sự gia tăng này không có ý nghĩa thống kê với khoảng tin cậy
95% là 0,7 - 4,2.
1.2.2.4 Số lần sinh con
Không có sự khác biệt số lần sinh con của nhóm thai trứng đã diễn tiến
thành tân sinh nguyên bào nuôi với nhóm thai trứng lành bệnh hoàn toàn
[72],[99],[108].
1.2.2.5 Số lần sẩy thai hay hư thai
Tiền căn sẩy thai hay thai ngừng phát triển không liên quan với sự xuất
hiện của tân sinh nguyên bào nuôi sau thai trứng [72],[99].
1.2.2.6 Tiền căn thai trứng
Tiền sử thai trứng không những được cân nhắc là yếu tố nguy cơ cho sự

1.2.2.8 Tử cung lớn hơn tuổi thai
Thăm khám tử cung nhằm xác định kích thước của tử cung so với tuổi
thai theo kinh chót là bắt buộc trong tất cả các trường hợp thai trứng. Việc xác
định kích thước tử cung trước hút nạo buồng tử cung mang loại nhiều lợi ích:
(1) phân biệt thai trứng và thai lưu; (2) tiên lượng mức độ khó và khả năng mất
máu trong lúc nạo; (3) tiên lượng nguy cơ thai trứng diễn tiến thành tân sinh
nguyên bào nuôi trong tương lai [28]. Và nhiều quốc gia trên thế giới đã chọn


11
yếu tố này là một trong những yếu tố quyết định có hóa trị dự phòng sau hút
nạo thai trứng hay không, nhằm giảm nguy cơ tân sinh nguyên bào nuôi trong
tương lai và Bệnh viện Từ Dũ cũng là một trong số đó. Mặc dù nguy cơ GTN
giảm với phác đồ hóa trị dự phòng cho các trường hợp thai trứng nguy cơ cao
(tuổi mẹ > 40 tuổi hoặc tử cung lớn hơn tuổi thai hoặc β-hCG > 100.000 mUI/ml
hoặc nang hoàng tuyến > 6 cm) từ 23% trong nhóm không hóa trị xuống 14%
trong nhóm hóa trị, nhưng khi phân tích đa biến cùng với các biến số khác thì
sự chênh lệch này không có ý nghĩa thống kê với p=0,64 [7].
Một nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu khác trên 201 trường hợp thai trứng
cũng cố gắng xác định vai trò của ba yếu tố như β-hCG > 100.000, tử cung lớn
hơn tuổi thai 2 tuần và nang hoàng tuyến > 6cm trong tiên lượng nguy cơ GTN
sau hút nạo. Kết quả phân tích cho thấy kích thước tử cung trong nhóm thai
trứng nguy cơ cao to hơn tử cung của thai trứng nguy cơ thấp (13,6 ± 4,8 tuần
so với 9,3 ± 2,1 tuần), nhưng so sánh kích thước tử cung của bệnh nhân GTN
với bệnh nhân thai trứng lành bệnh hoàn toàn trong từng nhóm nguy cơ cao
hoặc thấp thì không thấy có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê.
1.2.2.9 Nang hoàng tuyến
Nang hoàng tuyến là một nang cơ năng của buồng trứng do nồng độ hCG
trong huyết thanh cao, gây sự quá kích buồng trứng [70]. Nang hoàng tuyến có
xuất hiện ở một bên hoặc hai bên buồng trứng.

hỏi phải điều trị hóa trị dự phòng (6,6%), nhưng trong đó chỉ có duy nhất 1
trường hợp có tử cung to quá mức và nang hoàng tuyến trước hút nạo tử cung.
Do đó, tất cả các bệnh nhân thai trứng toàn phần nên được theo dõi β-hCG cho
đến khi chắc chắn bệnh đã thoái lui [102]. Hertig và Sheldon [51] còn nghiên
cứu sâu hơn vào sự tương quan giữa số lượng và đặc tính tăng sinh của nguyên
bào nuôi với nguy cơ diễn tiến thành bệnh lý tân sinh nguyên bào nuôi sau thai
trứng. Sự tăng sinh của tế bào nuôi càng nhiều thì nguy cơ bệnh lý sau thai


13
trứng phải điều trị hóa trị càng cao. Tuy nhiên, những nghiên cứu khác thì
không cho thấy có sự liên quan này [66],[78]. Không may mắn khi số lượng
tăng sinh tế bào nuôi lại phụ thuộc vào mẫu mô thai trứng được gửi đến phòng
xét nghiệm bởi bác sĩ sản phụ khoa [50].
1.2.2.11 Nồng độ β-hCG
hCG (human chorionic gonadotrophin) là một dấu chỉ khối u chuyên biệt
cho thai trứng và bệnh lý tân sinh nguyên bào nuôi [65],[61]. Người ta dễ dàng
định lượng được hCG trong nước tiểu và trong máu. Mức độ nồng độ của hCG
tương quan với sự bùng phát của bệnh. hCG là một glycoprotein do tế bào nuôi
tiết ra, gồm hai bán đơn vị: α-hCG với cấu trúc tương tự các nội tiết tố do tuyến
yên tiết ra và β-hCG chỉ do nhau tiết ra. Có 6 dạng hCG có thể được phát hiện
trong huyết thanh như: hyperglycosylated, nicked, absent C-terminal of the βsubunit, free β-subunit, nicked free β-subunit, and free α-subunit. hCG trong
bệnh lý nguyên bào nuôi ít ổn định và dễ bị thoái giáng hơn hCG trong thai kỳ
bình thường. Vì vậy, xét nghiệm có thể phát hiện được tất cả các dạng chính
của hCG và các mảnh vỡ của nó và các mảnh vỡ này nên được sử dụng để theo
dõi bệnh lý nguyên bào nuôi. Trong thai trứng có sự tăng đáng kể hCG so với
thai bình thường. Khoảng 50% bệnh nhân bị thai trứng toàn phần có nồng độ
hCG trên 100.000 mIU/mL trước khi hút nạo. Tuy nhiên, hiếm khi chỉ dựa vào
hCG mà có thể phân biệt tốt thai trứng với một thai kỳ bình thường bởi vì song
thai, thai kỳ có biến chứng bất đồng nhóm máu mẹ và con hay nhiễm trùng tử

Chẩn đoán bệnh lý tân sinh nguyên bào nuôi được đặt ra khi nồng độ βhCG hoặc không giảm qua 4 lần đo mỗi tuần, hoặc tăng qua 3 lần mỗi tuần,
hoặc vẫn phát hiện thấy sau 6 tháng hút nạo thai trứng (FIGO 2002) [80].
Trong nghiên cứu của tác giả Mahmood Bakhtiyari năm 2015 cho thấy
nồng độ β-hCG của nhóm tân sinh nguyên bào nuôi trước hút nạo cao hơn đáng
kể so với nhóm khỏi bệnh, độ dốc thoái triển của nồng độ β-hCG của nhóm thai


15
trứng diễn biến thành bệnh lý tân sinh nguyên bào nuôi cao hơn của nhóm khỏi
bệnh hoàn toàn, và nguy cơ tân sinh nguyên bào nuôi tăng thêm 13 lần nếu độ
dốc thoái triển của nồng độ β-hCG trong huyết thành không giảm 0,1 sau mỗi
1-2 tuần. Do đó, độ dốc thoái triển nồng độ β-hCG có thể xem như một yếu tố
tiên lượng độc lập cho bệnh lý tân sinh nguyên bào nuôi [72]. Và lợi ích lớn
nhất của yếu tố này là có thể phát hiện nguy cơ GTN sau thai trứng trong vòng
3-4 tuần sau hút nạo.

Biểu đồ 1.2. Khác biệt độ dốc giảm của hCG ở GTN và không GTN
“Nguồn: Mahmood Bakhtiyari, 2015” [72].
Nếu nồng độ β-hCG ở thời điểm 4 tuần sau hút nạo thai trứng >
2000mUI/mL thì nguy cơ diễn tiến thành bệnh lý tân sinh nguyên bào nuôi cao
gấp 7 lần so với nhóm có nồng độ < 200mUI/mL [108].
Thời gian trở về giá trị bình thường của β-hCG trong nhóm tân sinh
nguyên bào nuôi dài hơn trong nhóm chứng [72] và người ta nhận thấy rằng
nếu thời gian này quá 12 tuần thì nguy cơ thai trứng diễn tiến thành các bệnh
lý tân sinh nguyên bào nuôi cao gấp 120 lần [67].