BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
ĐINH HỮU HÙNG NGUY CƠ TÁI PHÁT SAU ĐỘT
QUỴ THIẾU MÁU NÃO CỤC BỘ
CẤP THEO PHÂN TẦNG MỘT
SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
TP. HỒ CHÍ MINH - NĂM 2014

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH ĐINH HỮU HÙNG NGUY CƠ TÁI PHÁT SAU ĐỘT
QUỴ THIẾU MÁU NÃO CỤC BỘ
CẤP THEO PHÂN TẦNG MỘT

Trang phụ bìa
Lời cam đoan
Mục lục
Danh mục các chữ viết tắt
Danh mục các thuật ngữ Anh - Việt
Danh mục các bảng
Danh mục các hình và biểu đồ

Trang
MỞ ĐẦU 1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 4
1.1. Tóm lược giải phẫu tưới máu não 4
1.2. Định nghĩa và phân loại đột quỵ 5
1.3. Cơ chế bệnh sinh đột quỵ thiếu máu não cục bộ cấp 8
1.4. Một số vấn đề về đột quỵ tái phát 12
1.5. Các nghiên cứu điển hình trên thế giới có liên quan với đột quỵ tái phát 28
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 40
2.1. Đối tượng nghiên cứu 40
2.2. Phương pháp nghiên cứu 41
2.3. Cách khắc phục sai số 51
2.4. Đạo đức trong nghiên cứu 52
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 53
3.1. Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu 53
3.2. Tỉ suất tái phát đột quỵ tích lũy theo thời gian 64
3.3. Kết quả phân tích đơn biến về sự ảnh hưởng của một số yếu tố lên nguy cơ
tái phát đột quỵ
65
3.4. Kết quả phân tích đa biến về sự ảnh hưởng của một số yếu tố lên nguy cơ tái
phát đột quỵ
73

ĐM
Động mạch
ĐTĐ
Đái tháo đường
HA
Huyết áp
HATT
Huyết áp tâm thu
HATTr
Huyết áp tâm trương
KTC
Khoảng tin cậy
NMCT
Nhồi máu cơ tim
NMN
Nhồi máu não
THA
Tăng huyết áp
TMNCB
Thiếu máu não cục bộ
XVĐM
Xơ vữa động mạch
YTNC
Yếu tố nguy cơ
2. TIẾNG ANH
ABCD2
Age, Blood pressure, Clinical features, Duration of symptoms,
Diabetes - Tuổi, Huyết áp, Đặc điểm lâm sàng, Thời khoả
ng kéo
dài triệu chứng, Đái tháo đường.

Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure - Báo
cáo lần thứ VII của Ủy ban Liên quốc gia về Dự phòng, Phát hiện,
Đánh giá và Điều trị tăng huyết áp
LDL-C
Low Density Lipoprotein Cholesterol - Cholesterol tỉ trọng thấp
MRI
Magnetic Resonance Imaging - Chụp cộng hưởng từ
NASCET
North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial - Thử
nghiệm phẫu thuật cắt bỏ nội mạc đối với hẹp động mạch cảnh có
triệu chứng ở Bắc Mỹ.
NCEP-ATP
III
National Cholesterol Education Program-Adult Treatment Panel III
- Chương trình Điều trị và Giáo dục quốc gia (Mỹ) về Cholesterol
cho người lớn lần thứ III
NICE
National Institute for Health and Care Excellence - Viện quốc gia
về Sức khỏe và Chăm sóc
OR
Odds Ratio - Tỉ suất chênh
PROGRESS
Perindopril Protection against Recurrent Stroke Study - Nghiên
cứu về Perindopril trong dự phòng đột quỵ tái phát
RR
Relative Risk - Nguy cơ tương đối
SPARCL
Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Level -
Dự phòng đột quỵ bằng cách làm giảm tích cực nồng độ
Cholesterol máu

Mất theo dõi
Meta-analysis
Phân tích tổng hợp
Mean
Trung bình
Median
Trung vị
Observational cohort study
Nghiên cứu đoàn hệ quan sát
Odds Ratio (OR)
Tỉ suất chênh
Prevalence
Tỉ lệ hiện mắc
Proportion
Tỉ lệ
Rate
Tỉ suất
Ratio
Tỉ số
Recurrence risk
Nguy cơ tái phát
Recurrent stroke
Đột quỵ tái phát
Relative risk (RR)
Nguy cơ tương đối
Small vessel disease
Bệnh mạch máu nhỏ
Stroke recurrence
Tái phát đột quỵ
Survival analysis

phân loại TOAST
60
3.7
Một số đặc điểm chung liên quan đến quá trình theo dõi
61
3.8
Một số đặc điểm liên quan đến điều trị sau khi bệnh nhân ra viện
62
3.9
Tỉ suất tái phát đột quỵ tích lũy theo thời gian
64
3.10
Kết quả phân tích hồi quy Cox đơn biến của các yếu tố dân số học
đối với nguy cơ tái phát đột quỵ
65
3.11
Kết quả phân tích hồi quy Cox đơn biến của các yếu tố liên quan
đến tình trạng bệnh trên lâm sàng đối với nguy cơ tái phát đột quỵ
66
3.12
Kết quả phân tích hồi quy Cox đơn biến của các yếu tố liên quan
đến tiền sử đối với nguy cơ tái phát đột quỵ
67
3.13
Kết quả phân tích hồi quy Cox đơn biến của các yếu tố nguy cơ
mạch máu quan trọng khác đối với nguy cơ tái phát đột quỵ
68
3.14
Kết quả phân tích hồi quy Cox đơn biến của các yếu tố liên quan với
xét nghiệm sinh hóa máu đối với nguy cơ tái phát đột quỵ

75
3.22
Tỉ suất tái phát đột quỵ tích lũy theo trình độ học vấn
76
3.23
Tỉ suất tái phát đột quỵ tích lũy theo tiền sử đột quỵ/TIA
77
3.24
Tỉ suất tái phát đột quỵ tích lũy theo số lần đột quỵ/TIA trong tiền sử
78
3.25
Tỉ suất tái phát đột quỵ tích lũy theo yếu tố rung nhĩ
79
3.26
Tỉ suất tái phát đột quỵ tích lũy theo mức độ hẹp động mạch cảnh
80
3.27
Tỉ suất tái phát đột quỵ tích lũy theo nồng độ HDL - C
81
3.28
Tỉ suất tái phát đột quỵ tích lũy theo phân nhóm nguyên nhân
82
3.29
Tỉ suất tái phát đột quỵ tích lũy theo liệu pháp chống kết tập tiểu cầu
83
3.30
Tỉ suất tái phát đột quỵ tích lũy theo liệu pháp statins
84
4.1
Tỉ suất tái phát đột quỵ tích lũy tại thời điểm 1 năm

Phân bố bệnh nhân theo trình độ học vấn
55
3.5
Phân bố bệnh nhân theo tình trạng hôn nhân
56
3.6
Phân bố bệnh nhân theo nơi cư trú
56
3.7
Tỉ suất tái phát đột quỵ tích lũy theo thời gian
64
3.8
Tỉ suất tái phát đột quỵ tích lũy theo phân tầng trình độ học vấn
76
3.9
Tỉ suất tái phát đột quỵ tích lũy theo phân tầng tiền sử đột quỵ/TIA
77
3.10
Tỉ suất tái phát đột quỵ tích lũy theo số lần bị đột quỵ/TIA trong tiền sử
78
3.11
Tỉ suất tái phát đột quỵ tích lũy theo phân tầng yếu tố rung nhĩ
79
3.12
Tỉ suất tái phát đột quỵ tích lũy theo phân tầng mức độ hẹp ĐM cảnh
80
3.13
Tỉ suất tái phát đột quỵ tích lũy theo phân tầng nồng độ HDL-C
81
3.14

theo các tác giả trong nước, tỉ suất tái phát tại thời điểm 90 ngày và 6 tháng ở
mức báo động với các giá trị lần lượt là 10,4% [18] và 20,54% [16].
Nhìn chung, mặc dù đã có nhiều tiến bộ trong dự phòng nhưng đột quỵ tái
phát vẫn chiếm khoảng 25 - 40% tổng số bệnh nhân đột quỵ [74], [111], [121].
Nguy hiểm hơn khi tỉ lệ tử vong, tàn tật và chi phí điều trị của loại đột quỵ này
đều cao hơn so với đột quỵ lần đầu [158], [170], [217], [235], [240]. Chẳng hạn,
theo Ryglewicz và cs thì nguy cơ tử vong tích lũy tại thời điểm 6 tháng và 1
năm ở nhóm bệnh nhân đột quỵ tái phát đều cao hơn có ý nghĩa so với nhóm
bệnh nhân không tái phát [235].
2

Chính vì vậy, theo Tổ chức Y tế thế giới và các chuyên gia về đột quỵ thì
mặc dù việc điều trị trong giai đoạn cấp có thể làm giảm tỉ lệ tử vong và tàn tật,
nhưng chính dự phòng đột quỵ, bao gồm cả đột quỵ tái phát mới mang lại
nhiều lợi ích hơn [72], [119], [185]. Để thực hiện tốt điều này chúng ta cần phải
biết rõ về tình hình biến động và các yếu tố nguy cơ liên quan theo từng quốc
gia, chủng tộc/dân tộc và từng phân nhóm đột quỵ [87], [109], [117], [121].
Trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu về đột quỵ tái phát. Hầu hết các tác
giả đều tập trung khảo sát tỉ suất tái phát đột quỵ tích lũy theo thời gian với thời
điểm phổ biến nhất là 1 năm và các yếu tố liên quan với nguy cơ tái phát sau đột
quỵ thiếu máu não cục bộ cấp [154], [235], [252], [270], [279]. Mặc dù giữa các
nghiên cứu vẫn còn nhiều điểm chưa được thống nhất [190] nhưng kết quả mà
chúng mang lại thực sự có nhiều ý nghĩa khoa học, giúp chúng ta có cách nhìn
toàn diện về đột quỵ tái phát, một vấn đề quan trọng nhưng ít được biết hơn so
với đột quỵ lần đầu. Ở Việt Nam, tính đến hiện tại, số lượng các đề tài đề cập
đến khía cạnh này còn khiêm tốn và hầu như chưa thấy nghiên cứu nào có thời
gian theo dõi trung bình lên đến 1 năm [
16], [18].
Riêng tại khu vực Tây Nguyên, Đắk Lắk là một tỉnh miền núi, có khí hậu
đặc thù và nhiều dân tộc khác nhau cùng sinh sống với những phong tục, tập

máu cho não trước, ngoại trừ thùy chẩm của bán cầu đại não. Trong khi đó
các động mạch đốt sống và những nhánh của chúng tưới máu cho thùy chẩm,
thân não và tiểu não. Các mạch máu não có sự tiếp nối phong phú (tuần hoàn
bàng hệ) đảm bảo cho sự tưới máu được an toàn [22], [73].
Có 3 hệ thống tuần hoàn bàng hệ quan trọng [12], [14], [73]:
- Nối giữa động mạch cảnh ngoài và cảnh trong: Phía trước qua nhánh
hàm trong với động mạch mắt thuộc động mạch cảnh trong, phía sau qua
nhánh động mạch ống sống với nhánh chẩm của động mạch cảnh ngoài.
- Nối giữa hai bên bán cầu: giữa hệ động mạch cảnh với hệ động mạch
đốt sống-thân nền qua vòng nối Willis. Đây là vòng nối quan trọng nhất.
- Trên vỏ não có sự kết nối phong phú giữa động mạch não trước, giữa
và sau để tưới máu cho vỏ não.
Sự gián đoạn tưới máu não đột ngột quá một vài phút (thường trong vòng
4 - 10 phút) sẽ gây ra những tổn thương vĩnh viễn [172]. Đây thực sự là nguyên
nhân sâu xa gây tử vong cao và di chứng nặng nề của đột quỵ thiếu máu não
cục bộ cấp [22], [73], [172].
5 Hình 1.1. Vòng nối Willis và các động mạch liên quan.
(Nguồn: Atlas of Neuroanatomy and Neurophysiology, special Edition, pp.12 [198])
1.2. ĐỊNH NGHĨA VÀ PHÂN LOẠI ĐỘT QUỴ
1.2.1. Định nghĩa
Theo Tổ chức Y tế thế giới thì đột quỵ là một tình trạng bệnh lý của não,
khởi phát đột ngột với các triệu chứng thần kinh khu trú hơn là lan tỏa, tồn tại
hơn 24 giờ hoặc tử vong trong vòng 24 giờ mà không có nguyên nhân rõ ràng
nào ngoài nguyên nhân mạch máu (loại trừ nguyên nhân chấn thương sọ não).
Khái niệm đột quỵ không bao gồm: chảy máu ngoài màng cứng, chảy máu
dưới màng cứng hoặc những trường hợp chảy máu não do chấn thương, nhiễm
trùng hay u não [3], [4], [7], [14], [27].

+
+/-
Hình ảnh học

Nhồi máu não (NMN) vỏ não, tiểu não,
thân não hoặc dưới vỏ > 1,5 cm
+
+
-
+/-
NMN dưới vỏ hoặc thân não < 1,5 cm
-
-
+/-
+/-
Cận lâm sàng khác

Hẹp ĐM cảnh trong đoạn ngoài sọ
+
-
-
-
Nguồn lấp mạch từ tim
-

Trên thực tế, cho đến nay hầu hết các nghiên cứu trên thế giới đều sử dụng định
nghĩa cổ điển [87], [109]. Điều này có lẽ được giải thích bởi một số lý do: (1)
khi áp dụng định nghĩa mới, hình ảnh học sọ não sẽ có vai trò chính. Trong khi
các phương tiện chẩn đoán hình ảnh hiện đại chưa thực sự phổ biến (bao gồm
cả CT Scan/MRI sọ não), đặc biệt là ở các nước đang phát triển. Điều đó có thể
dẫn đến một thực trạng là các thầy thuốc có thể bị nhầm lẫn trong việc xác định
TIA hay đột quỵ nếu như không có chẩn đoán hình ảnh, (2) định nghĩa mới sẽ
làm thay đổi tỉ lệ mới mắc và tỉ lệ hiện mắc của đột quỵ hoặc TIA, từ đó sẽ tạo
ra sự khác biệt giữa các nghiên cứu. Vì vậy, chúng ta khó có thể so sánh trực
tiếp với kết quả có được từ các nghiên cứu sử dụng định nghĩa trước đây [93].
Trong nghiên cứu này, để xác định tiền sử TIA của BN (với vai trò như là một
yếu tố phơi nhiễm), chúng tôi đã dùng định nghĩa cổ điển.
1.2.2.2. Đột quỵ chảy máu não
- Chảy máu trong não (bao gồm cả chảy máu não thất).
- Chảy máu khoang dưới nhện.
8

1.3. CƠ CHẾ BỆNH SINH ĐỘT QUỴ THIẾU MÁU NÃO CỤC BỘ CẤP
1.3.1. Cơ chế tắc mạch
1.3.1.1. Huyết khối tại chỗ
Huyết khối tại chỗ là sự hình thành cục máu đông trong động mạch (ĐM)
và tồn tại kéo dài dẫn đến tình trạng thiếu máu não cục bộ ứng với vùng phân
bố của ĐM đó. Quá trình này thường được khởi đầu bởi sự rối loạn chức năng
của tế bào nội mạc [73]. Nguyên nhân quan trọng nhất có liên quan đến cơ chế
này là xơ vữa động mạch (XVĐM). Trong đó, mảng xơ vữa thường được tạo ra
ở những ĐM lớn và trung bình, đặc biệt chỗ phân nhánh, ngoằn ngoèo hay chỗ
hội tụ lại, đoạn khởi đầu của nhánh ngang hoặc nhánh bàng hệ [14].
Riêng đối với các ĐM cấp máu cho não thì vị trí thường gặp là tại gốc
hoặc chỗ chia đôi của các ĐM lớn trong và ngoài sọ, bao gồm gốc và chỗ chia
đôi của ĐM cảnh chung, đoạn đầu của ĐM cảnh trong, đoạn đầu của ĐM não

♦ Van tim nhân tạo
♦ Huyết khối nhĩ trái/tiểu nhĩ trái
♦ Hội chứng suy nút xoang
♦ Nhồi máu cơ tim < 4 tuần
♦ Huyết khối thất trái
♦ U nhầy nhĩ trái
♦ Vô động thất trái
♦ Viêm nội tâm mạc nhiễm trùng
♦ Bệnh cơ tim giãn nỡ.
♦ Sa van hai lá
♦ Hẹp van hai lá không có rung nhĩ
♦ Còn lỗ bầu dục
♦ Phình mạch vách liên nhĩ
♦ Cản âm tự phát trong nhĩ
♦ Vôi hóa vòng van hai lá
♦ Rung nhĩ đơn độc hoặc cuồng nhĩ
♦ Nhồi máu cơ tim > 4 tuần
♦ Giảm động thất trái
♦ Viêm nội tâm mạc không nhiễm trùng
♦ Dòng xoáy nhĩ trái
♦ Suy tim sung huyết.
Nguồn: Adams H. P., et al. (1993), Stroke, 24(1), pp. 35-41 [32].
Phần lớn các thành phần gây lấp mạch làm tắc nghẽn ĐM não giữa, ĐM
não sau hoặc các nhánh của chúng. Các cục huyết khối có thể đủ lớn để làm tắc
nhánh gốc ĐM não giữa (3 - 4 mm), nhưng cũng có thể rất nhỏ để gây tắc các
ĐM nhỏ ở vỏ não và tầng sâu của não bộ (các ĐM xuyên). Những nguyên nhân
quan trọng của đột quỵ lấp mạch từ tim là rung nhĩ không do bệnh van tim, nhồi
10

máu cơ tim, van tim nhân tạo, bệnh van tim hậu thấp và bệnh tim thiếu máu cục

1.3.1.3. Bệnh mạch máu nhỏ
Thuật ngữ đột quỵ do bệnh mạch máu nhỏ (small - vessel stroke) là muốn
nói đến sự tắc nghẽn các ĐM xuyên nhỏ, có kích thước từ 30 đến 300µm.
Trong khi, thuật ngữ nhồi máu lỗ khuyết (lacunar infarction) được dùng để chỉ
những trường hợp nhồi máu do tắc nghẽn các ĐM nhỏ ở trong não qua cơ chế
huyết khối - xơ vữa hoặc thoái hóa mỡ - kính. Hiện nay, thuật ngữ đột quỵ do
bệnh mạch máu nhỏ thường được sử dụng hơn [73], [172].
Đột quỵ loại này chiếm khoảng 15 - 20% trường hợp và có liên quan với
tuổi, THA, đái tháo đường, XVĐM, hút thuốc lá và viêm mạch [4], [14], [172].
Các ổ tổn thương thường nhỏ (3mm đến 2cm) và nằm ở trong sâu, đặc biệt là
vùng nhân đậu, bao trong, đồi thị và cầu não. Trong đó, các mạch máu liên quan
với các vùng này là nhánh đậu vân của ĐM não giữa, nhánh xuyên đồi thị của
ĐM não sau, nhánh cạnh đường giữa của ĐM thân nền [73], [86], [172].
1.3.2. Cơ chế huyết động học
1.3.2.1. Giảm tưới máu cục bộ
Tình trạng giảm tưới máu não cục bộ qua cơ chế huyết động xảy ra ở
những bệnh nhân (BN) có ĐM bị tắc hoặc hẹp (như đoạn ngoài sọ của ĐM
cảnh trong) mà nguyên nhân thường gặp nhất là XVĐM, đồng thời có sự bất
thường huyết động làm giảm áp lực tưới máu đoạn gần trước chỗ tổn thương
ĐM (hạ huyết áp tư thế hoặc giảm cung lượng tim), hoặc có hiện tượng tăng
chuyển hóa trong cơ thể (sốt, toan hóa máu) [
27], [73].
1.3.2.2. Giảm tưới máu toàn bộ
Những rối loạn huyết động của hệ tuần hoàn gây tụt huyết áp cấp tính
hoặc tình trạng suy tim nặng hoặc tình trạng cô đặc máu sẽ làm cho áp lực tưới
máu giảm. Lúc này, lưu lượng máu não sẽ phụ thuộc vào hoạt động của hệ
thống tuần hoàn bàng hệ. Nếu lưu lượng máu não giảm nhẹ, vị trí tổn thương
thường gặp nhất là vùng giáp ranh giữa các ĐM. Trái lại, nhu mô não có thể
tổn thương trầm trọng khi lưu lượng máu não giảm nhiều [27], [73].
12


1.4.2. Nguy cơ tái phát sau đột quỵ thiếu máu não cục bộ/cơn thiếu máu
não thoáng qua và một số yếu tố liên quan
1.4.2.1. Nguy cơ tái phát sau đột quỵ thiếu máu não cục bộ/cơn thiếu máu não
thoáng qua
Kết quả tổng quan y văn cho thấy sau khi đột quỵ thiếu máu não cục bộ
(TMNCB)/cơn thiếu máu não thoáng qua (TIA) khởi phát, bệnh nhân có nguy
cơ tái phát đột quỵ rất cao, ngay từ những ngày đầu của bệnh. Trong đó, hầu
hết các trường hợp tái phát thường xảy ra trong năm đầu tiên [68], [123], [131].
Điều này trở nên quan trọng hơn khi tuổi thọ con người ngày càng gia tăng và tỉ
lệ tử vong do đột quỵ ngày càng giảm dần [158]. Trên thực tế, đột quỵ tái phát
chiếm khoảng 25 - 40% trong tổng số BN đột quỵ và có tỉ lệ tử vong, tàn tật, và
chi phí điều trị cao hơn so với đột quỵ lần đầu [74], [111], [121], [235], [240].
Vì vậy, mặc dù đã có rất nhiều tiến bộ trong điều trị và dự phòng, song đột quỵ
tái phát vẫn là một mối đe dọa đối với những BN đột quỵ còn sống. Đây thực
sự là một thách thức lớn đối tất cả các quốc gia trên toàn cầu, đặc biệt là các
quốc gia có thu nhập thấp và trung bình [104], [105], [121], [185], [284].
Trên thế giới, cho đến nay đã có nhiều công trình nghiên cứu về đột quỵ tái
phát ở nhiều khu vực và trên những đối tượng khác nhau [
109], [121], [224].
Nhìn chung, các nghiên cứu này tập trung chủ yếu ở một số châu lục như châu
Âu, Bắc Mỹ, châu Úc, châu Á hơn là châu Phi và Nam Mỹ. Trong đó, các nước
có nhiều nghiên cứu đề cập đến đột quỵ tái phát là Mỹ, Úc, Nhật Bản, Anh,
Thụy Điển, Canada, Tây Ban Nha, Đức, Ý, Trung Quốc. Với các mốc thời gian
theo dõi khác nhau, kết quả của những công trình nghiên cứu quan trọng này đã
cung cấp những thông tin quý giá cả về nguy cơ tái phát sớm lẫn nguy cơ tái
phát muộn. Qua đó, chúng ta sẽ có được một thái độ đúng đắn hơn trong nỗ lực
dự phòng hiệu quả đột quỵ tái phát, đó là cần phải tích cực, càng sớm càng tốt,
liên tục và lâu dài cho đến hết phần đời còn lại của BN.
14