1

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
======

LÊ VIỆT SƠN

Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và kết quả điều trị viêm võng mạc do
cytomegalovirus trên bệnh nhân HIV/AIDS

Chuyên ngành : Nhãn khoa
Mã số

: CK.62725601

LUẬN VĂN BÁC SỸ CHUYÊN KHOA CẤP II
Người hướng dẫn khoa học:
PGS.TS. Phạm Trọng Văn

HÀ NỘI - 2015


2

ĐẶT VẤN ĐỀ
Kể từ khi các nhà khoa học phát hiện ra HIV, cho đến nay loài người đã
trải qua 3 thập kỷ đối phó với một đại dịch có quy mô lớn với những diễn
biến phức tạp. Đại dịch gây nên những hậu quả không những cho cá nhân và
gia đình người nhiễm HIV/AIDS mà còn ảnh hưởng nặng nề tới phát triển
kinh tế, xã hội và an ninh - chính trị của các quốc gia trên thế giới [1]. Đến

Các thuốc điều trị viêm võng mạc do CMV chỉ có tác dụng ngăn cản sự
sao chép, nhân lên chứ không loại bỏ hoàn toàn được virus nên phải tiến hành
song song với điều trị thuốc kháng HIV toàn thân cho đến khi hệ miễn dịch được
hồi phục. Vì thế, việc dùng thuốc phải kéo dài trong vài tháng. Hiện nay chỉ có
một số thuốc để điều trị bệnh lý do CMV như ganciclovir, valganciclovir,
foscarnet, cidofovir [9],[10],[11],[12]. Trong đó sử dụng ganciclovir đường
tiêm nội nhãn có ưu điểm là đưa thuốc nhanh, trực tiếp đến vị trí võng mạc bị
bệnh, độc tính thấp và giá thành rẻ hơn các thuốc khác nên được sử dụng phổ
biến ở những nước nghèo trên thế giới. Tại Việt Nam, phương pháp điều trị này
được ứng dụng từ năm 2009. Để góp phần tìm hiểu về vấn đề này, chúng tôi
thực hiện đề tài: “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và kết quả điều trị viêm
võng mạc do cytomegalovirus trên bệnh nhân HIV/AIDS” với mục tiêu:
1. Mô tả đặc điểm lâm sàng viêm võng mạc do cytomegalovirus trên
bệnh nhân HIV/AIDS.
2. Đánh giá kết quả điều trị viêm võng mạc do cytomegalovirus trên
bệnh nhân HIV/AIDS bằng ganciclovir tiêm nội nhãn.


4

Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. ĐẠI CƯƠNG VỀ HIV/AIDS
1.1.1. Khái niệm HIV/AIDS
HIV được viết tắt từ cụm từ “Human Immunodeficiency Virus”, có
nghĩa là virus gây suy giảm miễn dịch ở người. AIDS được viết tắt từ cụm từ
“Acquired Immunodeficiency Syndrome”, có nghĩa là hội chứng suy giảm
miễn dịch mắc phải [4]. Đặc điểm sinh học của HIV là sau khi xâm nhập cơ
thể người, virus sẽ phát triển, nhân lên trong hệ miễn dịch và phá hủy các tế
bào miễn dịch. Khi các tế bào miễn dịch bị suy giảm, sẽ tạo thuận lợi cho sự

Ở Việt Nam, người nhiễm HIV đầu tiên được phát hiện tại thành phố
Hồ Chí Minh vào cuối tháng 12/1990. Đến cuối tháng 12/1998, dịch đã lan
tràn ra tất cả các tỉnh thành. Nhiễm HIV ở Việt Nam chủ yếu ở người tiêm
chích ma túy có dùng chung bơm kim tiêm và tình dục không an toàn. Năm
2013, báo cáo số nhiễm HIV là 216.254 trường hợp, đã có 68.977 trường
hợp tử vong do AIDS. Riêng trong 11 tháng đầu năm 2013, cả nước xét
nghiệm phát hiện mới 11.567 trường hợp nhiễm HIV. Tỷ lệ nhiễm HIV
toàn quốc là 248/100.000 dân. Điện Biên là tỉnh có tỷ lệ nhiễm HIV trên
100.000 dân cao nhất cả nước (1.029), tiếp đến là thành phố Hồ Chí Minh
(682). So sánh tỷ lệ nhiễm HIV/100.000 dân theo khu vực thấy tỷ lệ tại
miền đông nam bộ cao nhất cả nước (408/100.000), tiếp đến là khu vực
miền núi phía bắc: 357/100.000 dân [1].
1.1.4. Vai trò của tế bào T CD4 (Tế bào lympho T có thụ thể CD4)
Đối với bệnh nhân HIV/AIDS, xét nghiệm số lượng tế bào T CD4
trong máu giữ vai trò quan trọng trong việc xác định mức độ suy giảm miễn
dịch, xác định giai đoạn bệnh cũng như theo dõi sự tiến triển của bệnh. Dựa
trên kết quả xét nghiệm số lượng tế bào T CD4, người thầy thuốc sẽ quyết


6

định thời điểm bắt đầu điều trị cũng như theo dõi, đánh giá hiệu quả hay thất
bại điều trị của thuốc kháng HIV.
Người bình thường số lượng tế bào T CD4 trong máu là > 500 tế bào/mm3.
Đối với người nhiễm HIV, số lượng tế bào T CD4 giảm dần theo thời gian.
Khi số lượng tế bào T CD4 giảm xuống < 200 tế bào/mm3 thì chuyển sang
giai đoạn AIDS.
Tế bào T CD4 khởi nguồn từ tế bào gốc sinh máu ở tủy xương. Tế bào
gốc sinh máu tạo ra tế bào gốc định hướng dòng lympho và tế bào gốc định
hướng dòng tủy. Từ tế bào gốc định hướng dòng lympho phân chia thành 2

ứng miễn dịch xảy ra nếu không có tương tác từ tế bào T CD4 hoạt hóa [14].
Chức năng điều hòa miễn dịch
Đây là giai đoạn diễn ra ngay sau khi nhận biết kháng nguyên. Tế bào
T CD4 hoạt hóa tiết ra các cytokin IL-2, IL-4, IL-5, IFN-γ... tác động lên một
loạt các tế bào khác như bản thân T CD4, T CD8, lympho B… Kết quả là các
tế bào T CD4 phát huy mạnh mẽ, các đại thực bào, tế bào lympho B, tế bào T
CD8 được hoạt hóa và đồng loạt trở thành các tế bào thực thi. Đại thực bào
hoạt hóa sẽ có khả năng thực bào và trình diện kháng nguyên tốt hơn. Tế bào


8

lympho B sẽ hoạt hóa thành các tương bào sinh kháng thể tham gia đáp ứng
miễn dịch dịch thể chống lại vi khuẩn xâm nhập. Tế bào T CD8 được hoạt hóa
bởi IL-2 và IFN-γ do T CD4 tiết ra sẽ có khả năng tiêu diệt tế bào đích, là
những tế bào bị nhiễm vi rút hay tế bào ung thư.
Trong điều kiện sinh lý bình thường, các tế bào T CD4 sẽ điều khiển
và chi phối hoạt động miễn dịch một cách hiệu quả nhất làm cho cơ thể luôn
ở trạng thái cân bằng. Tế bào T CD4 tiết ra các cytokin thích hợp giúp cho
sự sinh sản đủ mức của các tế bào thực thi, giúp chúng hoạt hóa vừa đủ để
loại trừ kháng nguyên. Hoạt hóa của T CD4 sẽ được kiểm soát (kìm hãm
hoặc tăng cường) nhờ chính các sản phẩm và hiệu quả của tế bào thực thi.
Khi lượng kháng thể đủ cao, lượng TNF đủ lớn... sẽ có hiện tượng ức chế
ngược kìm hãm tăng tiết quá mức. Như vậy, tế bào T CD4 đóng vai trò trung
tâm trong đáp ứng miễn dịch của cơ thể [14].

Hình 1.2: Vai trò của tế bào T CD4 trong điều hòa miễn dịch
(Nguồn: Nguyễn Thanh Long. 2012 [14])



Giai đoạn 1
(không triệu chứng)

Giai đoạn 2
(có triệu chứng nhẹ)

Giai đoạn 3
(triệu chứng tiến
triển)

Triệu chứng
-

Không có triệu chứng.
Hạch to toàn thân dai dẳng.

-

Sút cân mức độ vừa không rõ nguyên nhân (
Bệnh do nấm lan tỏa (nấm penicillium, histoplasma ngoài phổi).
U lympho ở não hoặc u lympho non – Hodgkin tế bào B.
Ung thư cổ tử cung xâm nhập (ung thư biểu mô).


11

1.1.6. Giai đoạn miễn dịch
Được đánh giá thông qua chỉ số số lượng tế bào T CD4 trong máu [15].
- Mức độ bình thường hoặc suy giảm không đáng kể: số lượng tế bào T
CD4 > 500/mm3
- Mức độ suy giảm nhẹ: số lượng tế bào T CD4 từ 350 - 499/mm3
- Mức độ suy giảm tiến triển: số lượng tế bào T CD4 từ 200 - 349/mm3
- Mức độ suy giảm nặng: số lượng tế bào T CD4 < 200/mm3.
1.1.7. Điều trị HIV/AIDS bằng thuốc ARV
Mục đích điều trị
- Ức chế sự nhân lên của virus và duy trì lượng virus trong máu ở mức thấp nhất.
- Phục hồi chức năng miễn dịch, giảm nguy cơ mắc các bệnh nhiễm trùng cơ hội.
- Cải thiện chất lượng cuộc sống và tăng khả năng sống sót cho người bệnh [15].
Tiêu chuẩn bắt đầu điều trị ARV
- Người nhiễm HIV giai đoạn lâm sàng 4, không phụ thuộc số lượng tế
bào T CD4.
- Người nhiễm HIV giai đoạn lâm sàng 3 với T CD4 < 350 tế bào/mm3
- Người nhiễm HIV giai đoạn lâm sàng 1, 2 với T CD4 < 250 tế bào/mm3
Nếu không làm được xét nghiệm T CD4, chỉ định điều trị ARV khi người
nhiễm HIV ở giai đoạn lâm sàng 3, 4.
Hội chứng viêm phục hồi miễn dịch khi điều trị ARV
Hội chứng viêm phục hồi miễn dịch ở bệnh nhân HIV/AIDS là do sự
phục hồi nhanh chóng phản ứng viêm đối với các tác nhân nhiễm khuẩn khi
bệnh nhân được điều trị bằng thuốc ARV. Một số bệnh nhân khi được điều trị

- Võng mạc: Bệnh lý vi mạch võng mạc, tắc động mạch võng mạc, tắc
tĩnh mạch võng mạc, thiếu máu võng mạc, phù hoàng điểm.


13

- Thần kinh thị giác: Viêm đĩa thị giác, viêm thị thần kinh hậu nhãn cầu,
thiếu máu thị thần kinh, nhiễm độc thị thần kinh do thuốc kháng HIV.

Hình 1.3: Nốt dạng bông trong bệnh lý vi mạch võng mạc
(Nguồn: Stewart. 2010 [19])
Tùy thuộc vào giai đoạn miễn dịch bị suy giảm, có các bệnh lý khác
nhau ở mắt.
Bảng 1.2: Các bệnh lý ở mắt theo giai đoạn suy giảm miễn dịch
Số lượng tế bào T CD4

T CD4 < 500 tế bào/mm3

T CD4 < 250 tế bào/mm3

T CD4 < 100 tế bào/mm3

Các bệnh lý
-

Khô mắt.
Sarcom Kaposi.
U lymphom.
Viêm hắc võng mạc do lao.


CMV trong cộng đồng là 80%. Nghiên cứu khác tại Shenzhen (Trung Quốc),
tỷ lệ này là 98,5% [21],[22],[23].
1.3.2. Phạm vi gây bệnh của CMV
- Viêm võng mạc: chiếm khoảng 75 - 85%.
- Bệnh lý ở hệ thần kinh: chiếm 10%.
- Bệnh lý ở hệ tiêu hóa: chiếm 10%.
Nhiều nghiên cứu cho thấy trước thời kỳ có thuốc điều trị ARV, viêm
võng mạc do CMV là bệnh lý chủ yếu tại mắt liên quan đến HIV/AIDS và
chiếm tới hơn 90% các nguyên nhân gây mù lòa ở nhóm đối tượng này
[19],[22]. Từ năm 1996, liệu pháp ARV được áp dụng rộng rãi đã góp phần
làm giảm tới 80% tỷ lệ mắc viêm võng mạc do CMV. Tuy vậy đây vẫn là
bệnh nhiễm trùng cơ hội đáng chú ý nhất ở mắt, vẫn là nguyên nhân gây mất
thị lực hàng đầu ở bệnh nhân HIV/AIDS [24],[25].
1.3.3. Biểu hiện lâm sàng của viêm võng mạc do CMV
Triệu chứng cơ năng
Các nghiên cứu về viêm võng mạc do CMV đều cho thấy các triệu
chứng cơ năng ở mắt không xuất hiện rầm rộ mà thường diễn biến âm thầm,


15

nhiều bệnh nhân không có triệu chứng. Nghiên cứu của Colby và Cs (2013)
khi khảo sát 201 bệnh nhân HIV/AIDS có số lượng tế bào T CD4 < 100/mm3
cho thấy 64% bệnh nhân viêm võng mạc do CMV không có triệu chứng [6].
Kết quả nghiên cứu của tác giả Arantes và Cs (2010) là 22,7%, của
Ausayakhun và Cs (2012) là 9,2% số mắt không có triệu chứng [7],[26]. Đa
số các tác giả đều cho rằng, nếu viêm võng mạc ở vị trí ngoại vi chưa tổn
thương đến vùng võng mạc trung tâm thì hầu như bệnh nhân không có triệu
chứng rõ ràng nào ở mắt.
Đối với những bệnh nhân có triệu chứng thì nhìn mờ là triệu chứng

Dấu hiệu thực thể
- Tổn thương võng mạc: có 2 hình thái
+ Hình thái hoại tử võng mạc: Các ổ hoại tử toàn bộ chiều dày võng mạc
có màu trắng vàng kèm xuất huyết ở trung tâm tạo nên hình ảnh đặc trưng
“nước sốt cà chua” chỉ gặp trong bệnh viêm võng mạc do CMV, bờ của ổ
hoại tử thường có những đốm trắng dạng hạt.

Hình 1.4: Viêm võng mạc do CMV hình thái hoại tử
(Nguồn: Ahuaja và Cs. 2008 [29])
+ Hình thái thành mạch: Động mạch trung tâm võng mạc hoặc nhánh
động mạch trung tâm võng mạc phù nề dày lên, không còn màu đỏ như bình


17

thường mà chuyển sang màu vàng trắng. Hình ảnh khi soi đáy mắt giống như
tuyết phủ trên cành cây nên còn được gọi là viêm mạch máu áo tuyết hay “cây
thông Noel”.

A

B

Hình 1.5: Viêm võng mạc do CMV hình thái thành mạch
A. Hình chụp màu võng mạc.
B. Hình chụp mạch huỳnh quang.
(Nguồn: Mai Quốc Tùng, Phòng khám mắt - Bệnh viện Lão khoa quốc gia)
- Vị trí tổn thương đáy mắt:
Để thuận lợi cho việc chẩn đoán, điều trị và theo dõi bệnh viêm võng
mạc do CMV. Các tác giả thường sử dụng cách phân chia võng mạc của

Hệ miễn dịch của bệnh nhân HIV/AIDS bị suy yếu không ức chế được
sự sao chép và nhân lên của CMV làm cho bệnh do CMV tiến triển. Khi được
điều trị thuốc kháng virus HIV toàn thân. Hệ miễn dịch được phục hồi sẽ
nhận diện được kháng nguyên CMV. Phản ứng kháng nguyên - kháng thể quá
mạnh ở bệnh nhân có số lượng tế bào T CD4 tăng nhanh, tổn thương võng
mạc rộng sẽ dẫn tới viêm màng bồ đào [27],[31].
Biểu hiện lâm sàng khi có VMBĐ:
- Mắt đau nhức.
- Cương tụ rìa.
- Tủa mặt sau giác mạc.
- Tyndall dương tính.
- Sắc tố mống mắt trên mặt trước thể thủy tinh.
- Dính mống mắt vào mặt trước thể thủy tinh.
- Đục dịch kính.


19

Triệu chứng VMBĐ do phục hồi miễn dịch khá âm thầm. Viêm màng
bồ đào do phục hồi miễn dịch là nguyên nhân chính gây ra mù lòa ở bệnh
nhân viêm võng mạc do CMV. Viêm màng bồ đào để lại nhiều di chứng như
đục thể thủy tinh, dính bít đồng tử, màng xơ diện đồng tử, màng trước võng
mạc, bong võng mạc.
Một số tác giả chủ trương trì hoãn liệu pháp ARV để hạn chế phản ứng
viêm màng bồ đào. Sau khi hoàn thành điều trị kháng CMV giai đoạn tấn công,
chuyển sang giai đoạn duy trì mới bắt đầu tiến trình điều trị ARV [27],[32].
1.3.4. Xét nghiệm
- Xét nghiệm số lượng tế bào T CD4.
Viêm võng mạc do CMV xuất hiện ở bệnh nhân HIV/AIDS giai đoạn 4,
khi hệ miễn dịch đã suy giảm nặng nề. Các nghiên cứu đều cho thấy đa số

Hoại tử võng mạc cấp (ARN - Acute Retinal Necrosis) do varicella
zoster hoặc herpes simplex type 1 hoặc type 2 cũng có thể gây nhầm lẫn với
viêm võng mạc do CMV vì cũng có những ổ hoại tử võng mạc. Tuy nhiên
hoại tử võng mạc cấp thường xảy ra trên những người bệnh có hệ miễn dịch
bình thường. Vị trí tổn thương thường ở ngoại vi võng mạc, ổ hoại tử màu
trắng vàng và có thể đúc nhập thành những ổ lớn kèm viêm tiểu động mạch
võng mạc. Võng mạc phù đục tỏa lan, tốc độ hoại tử và triệu chứng rầm rộ
hơn viêm võng mạc do CMV. Chẩn đoán dựa vào 5 tiêu chuẩn (Hiệp hội
màng đồ đào Hoa Kỳ - 1994), trong đó có dấu hiệu phản ứng viêm mạnh ở
bán phần trước nhãn cầu và buồng dịch kính [39].

Hình 1.6: Hoại tử võng mạc cấp
(Nguồn: Garg và Cs. 2006 [20])


21

1.3.6.2. Hoại tử lớp ngoài võng mạc tiến triển
Đối với những bệnh nhân suy giảm miễn dịch, varicella zoster virus hoặc
herpes simplex virus còn có thể gây hội chứng hoại tử lớp ngoài võng mạc tiến
triển (PORN – Progressive Outer Retinal Necrosis). Hình ảnh điển hình là những
đám tổn thương bạc màu của võng mạc có dạng hình tròn, thường ở ngoại vi võng
mạc và lan rộng nhanh về phía hậu cực. Bờ tổn thương không có những đốm
trắng dạng hạt như viêm võng mạc do CMV. Dịch kính và tiền phòng không có
hoặc có rất ít tế bào viêm [8],[29]. Có thể dựa vào xét nghiệm PCR thủy dịch để
tìm sự có mặt của kháng nguyên là tác nhân gây bệnh.

Hình 1.7: Hoại tử lớp ngoài võng mạc tiến triển trên 2 bệnh nhân AIDS
A. Do herpes simplex virus type 2
B. Do varicella zoster virus

1.3.7. Điều trị viêm võng mạc do CMV
1.3.7.1. Điều trị bằng thuốc ARV
Thuốc kháng HIV được sử dụng trên thế giới từ năm 1996 nhưng phải
tới năm 2004 thuốc mới có mặt ở Việt Nam. Trong năm đầu tiên chỉ có 400
người được điều trị. Hiện nay có khoảng hơn 100.000 người đang được điều
trị. Mặc dù thuốc ARV không tác động trực tiếp lên CMV nhưng nhờ có sự
phục hồi miễn dịch thông qua tăng số lượng tế bào T CD4 nên có tác dụng
khống chế các bệnh nhiễm trùng cơ hội, trong đó có viêm võng mạc do CMV.
Chỉ khi số lượng tế bào T CD4 trong máu > 100/mm3 thì cơ thể mới kiểm soát
được CMV.
Có nhiều phác đồ điều trị nhưng bất cứ phác đồ nào cũng phải kết hợp
ít nhất 3 loại thuốc khác nhau thuộc các nhóm: ức chế men sao chép ngược
nucleosid và nucleotid, ức chế men sao chép ngược không phải nucleosid, ức
chế men protease. Bệnh nhân HIV/AIDS phải điều trị ARV suốt đời [2].
1.3.7.2. Điều trị thuốc kháng CMV
Song song với điều trị ARV, bệnh nhân viêm võng mạc do CMV cần
được điều trị kháng CMV bằng các thuốc sau:
Ganciclovir

Hình 1.10: Cấu trúc phân tử ganciclovir
(Nguồn: Gentry và cs, 2014 [41])


24

Ganciclovir là thuốc đầu tiên được sử dụng để điều trị các bệnh lý do
CMV từ năm 1984 dưới dạng tiêm [23]. Ngày nay thuốc còn được sử dụng để
dự phòng CMV cho người bệnh được ghép tạng.
Liều tấn công: Thuốc được sử dụng đường truyền tĩnh mạch chậm
trong 1 giờ, liều lượng 5mg/kg cân nặng, 12 giờ/lần trong 21 ngày.

- Không có tác dụng với bệnh lý do CMV ở cơ quan khác trong cơ thể.
Ngày nay hầu hết các chuyên gia đều khuyên khi điều trị bằng phương
pháp tiêm nội nhãn vẫn nên dùng song song một thuốc đường toàn thân bằng
đường tĩnh mạch hoặc tốt nhất là valganciclovir đường uống.
Từ năm 1996, ganciclovir dạng phóng thích chậm cấy trong nội
nhãn được giới thiệu. Một viên nang ganciclovir 4,5mg được cấy vào dịch
kính qua pars plana với một sợi chỉ cố định củng mạc. Cứ mỗi giờ viên
nang phóng thích ra 1µg ganciclovir và có tác dụng trong 9 tháng. Trong
1 - 2 tuần đầu có thể gây giảm thị lực tạm thời [23].
Foscarnet
Foscarnet (foscavir) được chấp thuận sử dụng điều trị bệnh lý do
CMV từ năm 1991 [23]. Đây cũng là dạng thuốc tiêm tĩnh mạch, giai đoạn
tấn công được dùng với liều 180mg/kg cân nặng/ngày chia làm 2 lần. Giai
đoạn duy trì giảm xuống 90mg/kg cân nặng/ngày. Thời gian sử dụng nhiều
tuần tới nhiều tháng.
Foscarnet có độc tính cao với thận. Khi sử dụng bệnh nhân cần uống
nhiều nước và phải theo dõi chức năng thận qua chỉ số creatinin thường xuyên.
Foscarnet tiêm dịch kính được dùng với liều 2400µg mỗi 3 ngày x 6
mũi. Giai đoạn duy trì mỗi tuần tiêm 1 mũi. Một nghiên cứu cho thấy tỷ lệ tái
phát sau điều trị foscarnet khá cao, tới 33,3% trong khoảng 20 tuần [23].