B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

NGUYN VN VIT

KếT QUả ĐIềU TRị BƯớC MộT UNG THƯ PHổI KHÔNG Tế
BàO NHỏ GIAI ĐOạN TIếN XA Có ĐộT BIếN EGFR BằNG
THUốC ứC CHế TYROSINE KYNASE THế Hệ 2 AFATINIB

CNG LUN VN THC S Y HC

H NI - 2019

B GIO DC V O TO

B Y T


TRNG I HC Y H NI

NGUYN VN VIT

KếT QUả ĐIềU TRị BƯớC MộT UNG THƯ PHổI KHÔNG Tế
BàO NHỏ GIAI ĐOạN TIếN XA Có ĐộT BIếN EGFR BằNG
THUốC ứC CHế TYROSINE KYNASE THế Hệ 2 AFATINIB
Chuyờn ngnh: Ung th
Mó S : 8720108


PS
TKI

(Tổ chức nghiên cứu Ung thư quốc tế)
Kích thước lớn nhất
Mô bệnh học
Chụp cộng hưởng từ
National Comprehensive Cancer Network
Chỉ số toàn trạng
Tyrosine kinase inhibitor

UTP
UTPKTBN
WHO

(Chất ức chế hoạt tính tyrosine kinase)
Ung thư phổi
Ung thư phổi không tế bào nhỏ
World Health Organization (Tổ chức y tế thế giới)


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ..................................................................................................1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN...........................................................................3
1.1. Dịch tễ học ung thư phổi........................................................................3
1.2. Các yếu tố nguy cơ.................................................................................3
1.2.1. Thuốc lá...........................................................................................3
1.2.2. Tia xạ...............................................................................................4
1.2.3. Viêm phổi và các bệnh phổi lành tính.............................................4
1.2.4. Bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính.........................................................5

2.7.4. Đánh giá đáp ứng..........................................................................22
2.7.5. Đánh giá các tác dụng phụ............................................................22
2.8. Phương pháp phân tích và xử lý số liệu...............................................22
2.9. Đạo đức trong nghiên cứu....................................................................22
CHƯƠNG 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ.............................................................23
3.1 Đặc điểm bệnh nhân..............................................................................23
3.1.1. Tuổi, giới.......................................................................................23
3.1.2. Đặc điểm lâm sàng........................................................................24
3.1.3. Đặc điểm cận lâm sàng..................................................................25
3.2. Kết quả điều trị.....................................................................................26
3.3. Đánh giá một số tác dụng phụ của điều trị...........................................29
CHƯƠNG 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN..........................................................31
4.1. Một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng nhóm bệnh nhân nghiên cứu....31
4.2. Kết quả điều trị.....................................................................................31
4.3. Tác dụng phụ không mong muốn.........................................................31
DỰ KIẾN KẾT LUẬN..................................................................................32
DỰ KIẾN KIẾN NGHỊ.................................................................................32
TÀI KIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG
Bảng 3.1.

Phân bố bệnh theo tuổi, giới.......................................................23

Bảng 3.2.

Đặc điểm lâm sàng trước điều trị................................................24


Bảng 3.12. Tỷ lệ kiểm soát bệnh...................................................................28
Bảng 3.13. Số tháng sử dụng thuốc Afatinib.................................................28
Bảng 3.14. Các phương pháp điều trị phối hợp..........................................28
Bảng 3.15. Tác dụng phụ trên huyết học.......................................................29
Bảng 3.16. Tác dụng phụ trên da...................................................................29
Bảng 3.17. Tác dụng phụ trên gan thận.........................................................29
Bảng 3.18. Tác dụng phụ trên hệ tiêu hóa.....................................................29
Bảng 3.19. Tỷ lệ liên quan tác dụng phụ và điều trị......................................29


1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư phổi (UTP) là loại ung thư phổ biến nhất trên thế giới, theo
Globocan 2018 có khoảng hơn 2 triệu ca mới mắc chiếm 11.6% các loại ung
thư nói chung với số ca mới mắc mỗi năm khoảng 2.093.876 ca, tăng trung
bình 0.5% [1]. Tỷ lệ mắc ung thư phổi rất khác biệt ở các nước. Tại Việt Nam
theo ghi nhận tại Hà Nội trong giai đoạn 2006 – 2007 UTP chiếm vị trí thứ
nhất ở nam giới chiếm 21.4% và thứ 4 ở nữ giới chiếm 8.1% [2]. Ung thư
phổi là nguyên nhân tử vong hàng đầu ở cả 2 giới, với tỷ lệ tử vong là hơn 1,7
triệu ca [3].
Ung thư phổi là loại ung thư có tiên lượng xấu, điều trị còn nhiều khó
khăn, tỷ lệ tử vong cao, sống thêm 5 năm chỉ khoảng 15% [4], [5], [6].
Bằng các chứng cứ khoa học người ta đã chứng minh được thuốc lá là
yếu tố nguy cơ ngoại sinh hàng đầu gây nên 85% các trường hợp ung thư
phổi. Những người nghiện thuốc lá có nguy cơ mắc UTP cao gấp 20 – 40 lần
so với người không hút thuốc. Một số các yếu tố nguy cơ khác như arsenic,
asbestos, hydrocarbones, khí mutard, tia phóng xạ cũng là các yếu tố nguy cơ
gây UTP [6], [7].

Afatinib” nhằm hai mục tiêu:
1. Đánh giá tỷ lệ đáp ứng của Afatinib trong điều trị bước 1 ung thư phổi
không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa có đột biến EGFR tại bệnh viện K từ
tháng 6/2018 đến tháng 3/2020.
2. Đánh giá tác dụng không mong muốn của điều trị này.


3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. Dịch tễ học ung thư phổi
Ung thư phổi là một trong các loại ung thư phổ biến nhất và là nguyên
nhân hàng đầu gây tử vong do ung thư trên toàn thế giới ở nam giới và thứ hai
ở nữ giới. Trên toàn thế giới, ung thư phổi xảy ra ở khoảng 1,8 triệu bệnh
nhân vào năm 2012 và gây ra khoảng 1,6 triệu ca tử vong [3]. Tại Hoa Kỳ,
ung thư phổi xảy ra ở khoảng 230.000 bệnh nhân và gây ra khoảng 135.000
đến 160.000 ca tử vong hàng năm. Trong một nghiên cứu mô hình sử dụng dữ
liệu của Hoa Kỳ về tỷ lệ tử vong do ung thư và ung thư phổi từ những năm
1960 đến đầu những năm 2010, tỷ lệ tử vong do ung thư phổi hàng năm, điều
chỉnh theo tuổi được dự đoán sẽ giảm 79% từ năm 2015 đến 2065. Tuy nhiên,
4,4 triệu ca tử vong do ung thư phổi vẫn được dự kiến sẽ xảy ra trong giai
đoạn này [14].
Tại Việt Nam theo Globocan 2018, ước tính mỗi năm có 23.667 ca mới
mắc chiếm tỷ lệ 14,4% tổng số ca ung thư. Trong đó ở nam giới là 16.722 ca
chiếm 18,4% còn ở nữ giới là 6.945 ca chiếm 9,4%. Tỷ lệ tử vong hàng năm
do ung thư phổi tại Việt Nam là 20.710 ca chiếm 19,2% số ca tử vong do ung
thư nói chung [3], [15], [16].
Có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ mắc ung thư phổi giữa các quốc gia
khác nhau và giữa nam và nữ. Những khác biệt này là một sự phản ánh phần

phổi từ 2,7 – 7 lần so với không điều trị tia xạ. Trong một nghiên cứu quan sát
khác trên các bệnh nhân ung thư vú, trong số 7408 bệnh nhân bị ung thư vú,
bao gồm khoảng 5700 bệnh nhân trải qua tia xạ và 1700 người không tia xạ,
những người trải qua xạ trị có tỷ lệ mắc ung thư phổi cao hơn so với những
người không mắc bệnh (tương ứng 2,3 so với 0,2%), và sự khác biệt này là có
ý nghĩa thống kê [6], [19].
1.2.3. Viêm phổi và các bệnh phổi lành tính
Nguy cơ ung thư phổi tăng cao ở những bệnh nhân có tiền sử khí phế
thũng, viêm phế quản mãn tính, viêm phổi và bệnh lao. Nguy cơ gia tăng liên


5

quan đến tất cả các loại mô học của ung thư phổi (Carcinoma tuyến,
Carcinoma vảy, Carcinoma tế bào nhỏ) [9].
1.2.4. Bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính
Bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính (COPD) chủ yếu là do hút thuốc. Tuy
nhiên, COPD liên quan độc lập với việc tăng nguy cơ phát triển ung thư phổi,
có thể liên quan đến tình trạng viêm và sẹo xơ là một phần của sự phát triển
của COPD. Đây là yếu tố nguy cơ độc lập phổ biến nhất, ngoài hút thuốc, đối
với ung thư phổi, làm tăng nguy cơ ung thư phổi từ 6 đến 13 lần [20].
1.2.5. Các yếu tố môi trường
Các yếu tố môi trường có liên quan đến việc tăng nguy cơ phát triển
ung thư phổi. Chúng bao gồm tiếp xúc với khói thuốc lá, amiăng, radon, kim
loại (asen, crom và niken), bức xạ ion hóa và hydrocarbon thơm đa vòng...
[6], [21].
1.2.6. Yếu tố di truyền
Yếu tố di truyền có thể ảnh hưởng đến cả nguy cơ và tiên lượng bệnh
ung thư phổi. Mặc dù cơ sở di truyền của ung thư phổi vẫn đang được làm
sáng tỏ, nhưng có một sự gia tăng nguy cơ đáng kể ở những thành viên trong

tay, gây ra: đau vai, chi trên, ở mặt trong cánh tay, cẳng tay, teo cơ mô út
[23], [24].
- Hội chứng Claude - Bernard - Horner: do u chèn ép đám rối thần kinh
giao cảm cổ, gây ra: đồng tử co, sụp mi, hẹp khe mi, nửa mặt đỏ [23], [25].
- Hội chứng Pierre - Marrie: ngón tay ngón chân dùi trống.
- Hội chứng Cushing.
- Hội chứng tăng tiết hormone chống bài niệu.
1.3.2. Cận lâm sàng
1.3.2.1. XQ phổi thẳng nghiêng
Là phương pháp chẩn đoán ban đầu hiệu quả, đơn giản, rẻ tiền giúp
phát hiện sớm các tổn thương ung thư phổi. Một số hình ảnh nghi ngờ trên
XQ như: khối, nốt mờ trên nhu mô, hình ảnh tràn dịch màng phổi, xẹp phổi....
1.3.2.2. CT scanner lồng ngực
1.3.2.3. Nội soi phế quản
1.3.2.4. CT scanner ổ bụng, siêu âm ổ bụng


7

1.3.2.5. CT/MRI sọ não
1.3.2.6. Xạ hình xương
1.3.2.7. Sinh thiết làm GPB
- Sinh thiết xuyên thành ngực
- Sinh thiết qua nội soi khí phế quản
- Sinh thiết qua các vị trí di căn: hạch thượng đòn, hạch nách, các di
căn phần mềm, di căn xương...
- Cell block dịch màng phổi, màng tim, dịch ổ bụng...
1.3.2.8. Tế bào học
- Hạch thượng đòn
- Dịch màng phổi, màng tim

Tis: Ung thư tại chỗ.
T1: Đường kính u ≤ 3cm được bao bọc bởi phổi và lá tạng màng phổi.
không có bằng chứng xâm lấn đoạn gần của phế quản thùy trên nội soi.
T1mi: UTBM tuyến xâm nhập tối thiểu
T1a: Đường kính u≤1 cm
T1b: Đường kính u >1cm nhưng ≤2 cm
T1c: Đường kính u >2cm nhưng ≤3 cm
T2: Khối u > 3cm nhưng ≤ 5 cm hoặc u có ít nhất một trong các đặc
điểm sau
Xâm lấn phế quản gốc nhưng chưa xâm lấn tới carina
Xâm lấn lá tạng màng phổi
Gây giãn phế quản hoặc viêm phổi do tắc nghẽn
T2a: Đường kính u >3 nhưng ≤4cm
T2b: Đường kính u >4 nhưng ≤ 5 cm
T3: Khối u có kích thước > 5 cm nhưng ≤ 7 cm hoặc có xâm lấn trực
tiếp vào: lá thành màng phổi, thành ngực, thần kinh hoành hoặc lá thành màng
ngoài tim hoặc nhiều khối u trong cùng một thùy phổi.
T4: U kích thước > 7cm hoặc xâm lấn ít nhất một trong các cấu trúc
sau: cơ hoành, trung thất, tim, mạch máu lớn, khí quản, thần kinh quặt ngược
thanh quản, thực quản, thân đốt sống, carina hoặc nhiều khối u ở các thùy khác
nhau cùng một bên phổi với u nguyên phát.
N: Hạch khu vực
Nx: Không thể đánh giá được hạch vùng
N0: Chưa có hạch khu vực
N1: Di căn hạch cạnh phế quản hoặc hạch rốn phổi cùng bên, bao gồm
cả xâm lấn trựctiếp.
N2: Di căn hạch trung thất cùng bên hoặc hạch dưới carina.
N3: Di căn hạch trung thất đối bên, rốn phổi đối bên, hạch thượng đòn



Giai đoạn IIIB:
T1a-c, T2a-b
N3 M0, T3,4 N2 M0
Giai đoạn IIIC:
T3,4 N3 M0
Giai đoạn IVA:
mọi T mọi N M1 a,b
Giai đoạn IVB:
mọi T mọi N M1 c
1.5. Các phương pháp điều trị chung UTPKTBN [6], [8], [28], [10], [29].
1.5.1. Giai đoạn I, II, IIIA
Phẫu thuật là phương pháp được lựa chọn hàng đầu. Phẫu thuật cắt
phân thùy phổi + vét hạch là phương pháp phổ biến nhất hiện nay.
Sau phẫu thuật tùy vào diện cắt và tình trạng di căn hạch trung thất mà
có các chỉ định điều trị bổ trợ phía sau:
- Giai đoạn IA, diện cắt (-): không có chỉ định điều trị bổ trợ.
- Giai đoạn IA, diện cắt (+): xét khả năng PT lại hoặc TX bổ trợ
- Giai đoạn IB, diện cắt (-): chỉ điều trị hóa chất bổ trợ đối với các
trường hợp nguy cơ cao như: u >4 cm, u biệt hóa thấp, xâm lấn mạch, xâm


10

lấn lá tạng, cắt hình chêm, Nx.
- Giai đoạn IB, diện cắt (+):xét khả năng PT lại ± hóa chất bổ trợ hoặc
TX ± hóa chất bổ trợ.
- Giai đoạn IIA, IIB, diện cắt (-): điều trị hóa chất bổ trợ.
- Giai đoạn IIA, IIB, diện cắt (+): xét khả năng PT lại + hóa chất bổ trợ
hoặc hóa xạ trị bổ trợ.
- Giai đoạn IIIA, diện cắt (-): điều trị hóa chất bổ trợ hoặc hóa xạ trị

kinase. Nó có một phần liên kết phối tử ngoại bào, một phần xuyên màng và
phần tyrosine kinase nội bào và các miền điều hòa. Khi liên kết với một phối
tử đặc hiệu (ví dụ: yếu tố tăng trưởng biểu bì), EGFR hoạt động bình
thường trải qua sự thay đổi về hình dạng và sự phosphoryl hóa của phần
nội bào xảy ra, dẫn đến sự truyền tín hiệu xuôi dòng theo nhiều con đường
khác nhau. Chúng bao gồm các kinase được điều hòa tín hiệu ngoại bào,
PI3K /Akt, và bộ chuyển đổi tín hiệu và bộ kích hoạt các yếu tố phiên mã
(STAT). Tùy thuộc vào từng con đường, kết quả cuối cùng là tăng sinh tế
bào hoặc duy trì tế bào bằng cách ức chế quá trình chết theo chương trình
(apoptosis) [33], [34].

Hình 1.1. Cấu trúc và sự hoạt hóa của EGFR [35]
Đột biến DNA trong EGFR được phát hiện bằng phản ứng chuỗi
polymerase (PCR) có thể xảy ra ở các vùng tương ứng với các phần ngoại bào


12

hoặc nội bào của protein. Trong ung thư phổi không phải tế bào nhỏ, sự biểu
hiện quá mức của EGFR hoặc đột biến ở EGFR nội bào đã được quan sát thấy
ở 43-89% trường hợp (5). Những người khác báo cáo rằng một phần tư
NSCLC có đột biến gen EGFR và những điều này có liên quan đến sự tăng
biểu hiện thụ thể trong 75% trường hợp (35), (36). Trong số các đột biến
EGFR tyrosine kinase đã biết, hơn 90% xảy ra là xóa đoạn ở exon 19 hoặc là
đột biến điểm ở exon 21 trong đó arginine thay thế leucine ở codon 858
(L858R) (6). Những đột biến này có thể dẫn đến kích hoạt đường dẫn truyền
tín hiệu, dẫn đến tăng sinh tế bào hoặc chống lại quá trình chết theo chương
trình apoptosis, bất kể sự hiện diện của phối tử ngoại bào. Hai đột biến ít phổ
biến hơn xảy ra ở exon 18 và 21 [36], [33].
Gen EGFR cũng có thể trải qua quá trình khuếch đại, như được phát

lệ sống thêm bệnh không tiến triển trung bình từ 10 – 12 tháng, cao hơn rất
nhiều so với hóa trị liệu. Đồng thời độc tính của TKIs cũng nhẹ nhàng hơn rất
nhiều so với hóa trị liệu. Mặc dù vậy trên thực tế lâm sàng chúng tôi cũng
nhận thấy có một số tác dụng phụ hay gặp trên những bệnh nhân sử dụng
TKIs như các ban trứng cá, viêm móng, tăng men gan [27], [39].
1.7. Một số nghiên cứu về điều trị thuốc Afatinib bước một trong điều trị
ung thư phổi
Tính hiệu quả và dung nạp của afatinib so với liệu pháp hóa trị gồm 6
chu kì gemcitabine và cisplatin trong điều trị bước 1 cho bệnh nhân
UTPKTBN có đột biến hoạt hóa EGFR giai đoạn tiến xa hoặc di căn đã được
đánh giá qua nghiên cứu LUXLUNG6. Đây là một nghiên cứu pha 3, nhãn
mở, ngẫu nhiên, có đối chứng, được thực hiện tại 36 trung tâm ở Trung Quốc,
Thái Lan và Hàn Quốc. Kết quả nghiên cứu đã được công bố trên tạp chí
Lancet Oncology 2014. Đây là nghiên cứu pha 3 thực hiện so sánh trực tiếp
nhằm đánh giá hiệu quả và tính an toàn của Afatinib so với hóa trị liệu bộ đôi
Platinum gồm một thuốc Platinum và một thuốc độc tế bào thế hệ thứ 3 như
Gemcitabin, Paclitaxel, hoặc Docetaxel là liệu pháp điều trị đầu tay trong
UTPKTBN giai đoạn tiến xa. Nghiên cứu thực hiện trên 364 bệnh nhân được


14

chẩn đoán UTPKTBN giai đoạn IIIB hoặc IV có đột biến hoạt hóa EGFR,
trong đó có 242 bệnh nhân điều trị với Afatinib và 122 bệnh nhân điều trị hóa
trị. Kết quả nghiên cứu cho thấy afatinib cải thiên so với hóa trị Gemcitabine
– Cisplatin ở tỷ lệ đáp ứng (67% so với 23%) và PFS (11 tháng so với 5,6
tháng) . HR= 0,28; p< 0,0001) [40].
Nghiên cứu LUXLUNG3 được tiến hành trên 345 bệnh nhân được
phân ngẫu nhiên 2 nhóm: uống Afatinib hoặc hóa trị Cisplatin và Pemetrexed
lặp lại mỗi 3 tuần x 6 chu kì. Kết quả cho thấy PFS của nhóm bệnh nhân điều

- Chỉ số toàn trạng (Performance status-PS): 0,1,2.
- Chức năng gan thận trong giới hạn cho phép điều trị.
- Bệnh nhân đồng ý tham gia vào nghiên cứu, có hồ sơ bệnh án lưu trữ
đầy đủ.
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ
- Phụ nữ có thai hoặc cho con bú.
- Suy gan, suy thận nặng.
- Được biết hoặc nghi ngờ quá mẫn với bất kỳ thành phần nào của thuốc
Afatinib (Giortrif).
- Những bệnh nhân rút khỏi nghiên cứu không do tiến triển bệnh trước


16

thời điểm đánh giá đáp ứng.
2.2. Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu mô tả cắt ngang, hồi cứu và tiến cứu có theo dõi dọc.

2.3. Sơ đồ nghiên cứu
Bệnh nhân đủ tiêu chuẩn lựa chọn

Điều trị với Afatinib đường uống

Đánh giá đáp ứng sau 812 tuần (mục tiêu 1)

Đáp ứng hoàn toàn, một

Tác dụng không mong muốn của
điều trị đánh giá hàng tháng (mục
tiêu 2)

- Tính chất xâm lấn
- Di căn hạch trung thất
- Di căn các vị trí khác
- Vị trí đột biến EGFR
3. Tỷ lệ đáp ứng
- Đáp ứng hoàn toàn
- Đáp ứng 1 phần
- Bệnh ổn định
- Bệnh tiến triển


18

4. Thời gian sống thêm
- Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển
- Thời gian sống thêm toàn bộ
5. Tác dụng không mong muốn
- Tiêu chảy
- Độc tính tại mắt
- Độc tính trên da
- Tăng men gan
- Tăng Creatinin
- Độc tính khác
2.7. Các bước tiến hành
2.7.1. Thu thập thông tin trước điều trị
* Lâm sàng
- Tuổi, giới
- Tiền sử hút thuốc lá, thuốc lào
- Tiền sử bệnh nội khoa đã mắc phải
- Đánh giá chỉ số toàn trạng ECOG PS theo tiêu chuẩn, chỉ số khối cơ thể

- Loại đột biến EGFR
2.7.2. Điều trị
- Thuốc dùng trong nghiên cứu là Afatinib (Giotrif), hàm lượng 30,
40mg của nhà sản xuất Boehringer-ingelheim.
- Liều lượng: 30, 40mg/ ngày dùng đường uống, uống liên tục ngày 1
lần (1 viên 30, 40mg) cho đến khi tiến triển rõ rệt trên lâm sàng và chẩn đoán
hình ảnh hay có tác dụng phụ nặng. Uống 1 tiếng trước ăn hoặc sau ăn 2
tiếng, không hút thuốc lá trong thời gian uống thuốc.
- Sau mỗi đợt (8-12 tuần) điều trị bệnh nhân được khám lại để đánh giá
lâm sàng, cận lâm sàng và các tác dụng không mong muốn để có thể điều
chỉnh liều thuốc trường hợp nặng cho thích hợp (mỗi lần giảm 10mg).
- Giải thích cho bệnh nhân những tác dụng phụ không mong muốn, cách