BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
BỆNH VIỆN BẠCH MAI
TRUNG TÂM ĐÀO TẠO VÀ CHỈ ĐẠO TUYẾN
VŨ VĂN HẢI
NGHIÊN CỨU LIỀU ĐIỀU TRỊ COUMADIN Ở BỆNH
NHÂN MANG VAN TIM NHÂN TẠO TẠI VIỆN TIM
MẠCH VIỆT NAM TỪ THÁNG 3 ĐẾN THÁNG 10
NĂM 2013
ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN BÁC SỸ CHUYÊN KHOA CẤP II
HÀ NỘI 2013
1
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
BỆNH VIỆN BẠCH MAI
TRUNG TÂM ĐÀO TẠO VÀ CHỈ ĐẠO TUYẾN
Vũ Văn Hải
NGHIÊN CỨU LIỀU ĐIỀU TRỊ COUMADIN Ở BỆNH
NHÂN MANG VAN TIM NHÂN TẠO TẠI VIỆN TIM
MẠCH VIỆT NAM TỪ THÁNG 3 ĐẾN THÁNG 10
NĂM 2013
Chuyên ngành: Nội Tim mạch
Mã số: ……………………….
ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN BÁC SỸ CHUYÊN KHOA CẤP II
HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS Đinh Thị Thu Hương
HÀ NỘI 2013
2
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
BỆNH VIỆN BẠCH MAI
TRUNG TÂM ĐÀO TẠO VÀ CHỈ ĐẠO TUYẾN
VŨ VĂN HẢI
NGHIÊN CỨU LIỀU ĐIỀU TRỊ COUMADIN Ở BỆNH
NHÂN MANG VAN TIM NHÂN TẠO TẠI VIỆN TIM

4
Ở Việt Nam, thuốc chống đông kháng vitamin K được sử dụng trong
nhiều bệnh Tim Mạch từ gần 25 năm nay. Thuốc được dùng chủ yếu là
acenocoumarol với biệt dược Sintrom và gần đây Coumadin với biệt dược
warfarin đã bắt đầu được một số thày thuốc sử dụng. Điều này khác với nhiều
nước trên thế giới khi mà cho đến nay người ta rất hạn chế sử dụng
acenocoumarol do nửa đời sống (half-live) của thuốc ngắn, tác động chống
đông máu của thuốc kém ổn định và các biến chứng do acenocoumarol dường
như xảy ra nhiều hơn. các nghiên cứu trong nước về tác dụng, độ ổn định và
an toàn của coumadin trên bệnh nhân mang van tim cơ học còn hạn chế [2]
[3].
Vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “Nghiên cứu liều điều trị
coumadin ở bệnh nhân mang van tim nhân tạo tại Viện Tim mạch Việt
Nam từ tháng 3 đến tháng 10 năm 2013” với mục tiêu là:
1. Tìm hiểu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở nhóm bệnh nhân
mang van tim nhân tạo.
2. Xác định liều điều trị coumadin trên bệnh nhân mang van tim
nhân tạo.
5
Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. Lịch sử sử dụng thuốc chống đông kháng vitamin K
Năm 1921, Frank Schofield, một bác sỹ thú y Canada, xác định rằng
gia súc sau khi ăn phải thức ăn ủ chua được làm từ cỏ ba lá ngọt đã bị rối loạn
đông máu.
Năm 1940 Karl Paul Link và cộng sự tại Đại học Wisconsin đã mô tả công
thức hóa học của coumarin là chất làm giảm prothrombin máu, gây nên những
rối loạn đông máu và đó cũng chính là chất gây rối loạn đông máu có trong
thành phần cây cỏ ngọt ba lá bị lên men thối. Sau đó họ tổng hợp ra 4-
hydroxycoumarin, đặt tên là dicoumarol và được cấp bằng sáng chế vào năm

tăng đông tạm thời trước khi đạt được tác dụng chống đông hoàn toàn [14]
[15].
1.4. Xét nghiệm theo dõi khi điều trị bằng coumadin
Hiện nay có xét nghiệm tỷ lệ prothrombin và tỷ số chuẩn hóa quốc tế
International Normalized Ratio (INR)
Thời gian Quick của người bệnh
INR = = PTR
(ISI)
Thời gian Quick chuẩn
PT = thời gian Quick
PTR = tỷ số giữa thời gian Quick của người bệnh chia cho thời gian
Quick chuẩn.
7
ISI là chỉ số độ nhạy quốc tế (của thromboplastin được dùng so với
thromboplastin chuẩn quy chiếu quốc tế). Như vậy ISI của mẫu theo định
nghĩa bằng 1.
INR của người bình thường < 1,2. Nếu INR > 5: Nguy cơ chảy máu
mạnh [2].
1.5. Sự khác nhau về tính nhạy cảm
Việc tìm ra liều coumadin thích hợp là một thách thức, một phần là do
đáp ứng của bệnh nhân khác nhau và mức độ liều cần để đạt được INR mục
tiêu cũng khác nhau ngay trên cùng một bệnh nhân. Góp phần vào sự biến
thiên này là do sự đa dạng của enzyme chuyển hóa cytochrome P450 (CYP)
2C9, chất chịu trách nhiệm chính trong việc chuyển hóa coumadin và do sự
đa dạng của vitamin K epoxide reductase, enzyme mục tiêu của coumadin. Có
sự khác nhau rất lớn của từng cá thể về tính nhạy cảm của các thuốc thuộc
nhóm coumadin. Sự khác nhau này do nhiều yếu tố: Sự hấp thu ở ruột, vân
chuyển và chuyển hóa thuốc, chế độ ăn và tính di truyền [6].
1.6. Sự tương tác thuốc
Do quá trình chuyển hóa phức tạp cũng như khoảng điều trị hẹp nên

Cotrimoxazole
Erythromycin
Fluconazole
Isoniazid
Metronidazole
Miconazole
Voriconazole
Griseofulvin
Nafcillin
Ribavirin
Rifampin
Amiodarone
Diltiazem
Fenofibrate
Propafenone
Propranolol
Cholestyramine
Piroxicam Alcohol (nếu có bệnh
gan)
Citalopram
Sertraline
Barbiturate
Carbamazepin
Có khả năng Amoxicillin/
Clavulanate
Azithromycin
Clarithromycin
Itraconazole
Levofloxacin
Ritonavir

ăn, buồn nôn, ỉa chảy…), những phản ứng dị ứng ngoài da (đỏ da, phát ban
sẩn ngứa…) [9].
1.8. Chất giải độc đặc hiệu
Chất giải độc hiệu quả nhất khi dùng quá liều là dùng vitamin K, có thể
dùng đường uống, tiêm tĩnh mạch, trong trường hợp có xuất huyết nặng
truyền thêm huyết tương tươi đông lạnh để bổ sung thêm các yếu tố đông máu
cũng được đề nghị.
1.9. Chỉ định sử dụng và thuốc kháng đông và mức INR cần đạt được [9]
[19]
CHỈ ĐỊNH MỨC ĐỘ
KHUYẾN CÁO
MỨC INR CẦN ĐẠT
Phòng ngừa đột quỵ
trong rung nhĩ
Loại Ia INR: 2,0-3,0
Sau nhồi máu cơ tim Loại Ib Có kèm Aspirin: 75-81 mg
INR: 2,0-2,5
Huyết khối tĩnh
mạch sâu/ Thuyên
tắc phổi
Loại Ia INR: 2,5-3,5
Van nhân tạo cơ học Loại Ib Van động mạch chủ: INR: 2,0-
3,0
Van hai lá: INR: 2,5-3,5
Van bi lồng các vị trí INR: 2,5-
3,5
Van hai lá sinh học INR: 2,0-3,0
trong 3 tháng đầu tiên.
Huyết khối trong
buồng thất trái

2.2.1. Địa điểm nghiên cứu
Viện Tim mạch Việt Nam – Bệnh viện Bạch Mai.
2.2.2. Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu tiến cứu: Bệnh nhân sau mổ thay van nhân tạo được dùng
thuốc chống đông coumadin sau mổ 12 giờ, điều chỉnh liều thuốc chống đông
đến khi đạt INR mục tiêu thì duy trì liều. Bệnh nhân sau khi ra viện được theo
dõi INR sau 1 tháng một lần trong 3 tháng liên tiếp để đánh giá hiệu quả của
thuốc và các biến cố về rối loạn đông máu do thuốc gây ra.
2.2.3. Phương tiện nghiên cứu
2.2.3.1. Bệnh phẩm
- Lấy máu tĩnh mạch bệnh nhân theo quy trình chuẩn làm xét nghiệm
INR của Khoa Huyết học Bệnh viện Bạch Mai: Lấy 5ml máu tĩnh mạch đựng
vào ống nghiệm có chứa citrate 3,8% và đo trên máy CA-1500 (sys mex).
2.2.3.2. Phương tiện dụng cụ
12
- Máy đo INR: CA-1500 SYS MEX
- Thuốc thử: Thromborel S có ISI = 1.09
- Ống nghiệm có chứa Citrate 3,8%
- Hồ sơ bệnh án.
2.2.4. Quy trình nghiên cứu
2.2.4.1. Các thông số đánh giá về lâm sàng
* Trước mổ:
- Tiền sử tai biến mạch máu não.
- Tiền sử và hiện tại đang có các bệnh lý tắc động mạch ngoại vi do
huyết khối từ tim.
- Tiền sử xuất huyết tiêu hóa và loét dạ dày, tá tràng, tiền sử sản khoa
đối với phụ nữ.
- Mức độ suy tim trên lâm sàng.
- Các bệnh mạn tính khác: suy gan, thiếu nuôi dưỡng, ỉa chảy mạn,
giảm albumin máu, kém hấp thu.

nghiệm INR 12 giờ một lần, đến khi đạt INR mục tiêu thì xét nghiệm INR
mỗi 24 giờ một lần đến khi ra viện, đồng thời cho uống coumadin như sau:
NGÀY INR
LIỀU COUMADIN (mg)
Bệnh trên 50
tuổi
Bệnh nhân bằng và
dưới 50 tuổi
Ngày 1 Khởi đầu điều trị ở
INR nền
2,5 3,75
< 1,5 2.5 3,75
14
Ngày 2 1,5 – 1,9
2,0 – 2,5
> 2,5
2,0
1,25
Không
2,5
2,0
Không
Ngày 3
Cho mọi bệnh nhân
< 1,5
1,5 – 1,9
2,0 – 2,5
2,6 – 3,0
> 3,0
5

0 – 2,5
Ngày 7 trở đi Tăng hoặc giảm mỗi ngày từ 5% - 20% liều hiện dùng để
đạt INR mục tiêu.
15
- Xác định liều điều trị coumadin khi hai lần xét nghiệm liên tiếp cách
nhau 24 giờ INR vẫn đạt trong khoảng mục tiêu. Khi INR chưa đạt mục tiêu
bệnh nhân được phối hợp tiêm dưới da Lovenox 0,4 ml mỗi 12 giờ một bơm.
* Ba tháng đầu sau khi ra viện:
Ba tháng đầu sau khi ra viện bệnh nhân được xét nghiệm INR mỗi
tháng một lần hoặc bất kể khi nào nếu có biểu hiện xuất huyết bất thường và
điều chỉnh liều coumadin theo INR như sau:
- Nếu INR mục tiêu là từ 2,0 – 3,0: Áp dụng cho bệnh nhân sau thay
van động mạch chủ.
INR < 2,0 Tăng liều từ 10% - 15% liều hiện dùng
INR 2,0 – 3,0 Không thay đổi liều
INR 3,1 – 3,5 Giảm liều từ 5% - 10% liều hiện dùng
INR 3,6 – 4,0 Dừng 1 liều sau đó uống giảm từ 10% - 15% liều hiện dùng
INR > 4,0 Dừng uống coumadin và xét nghiệm INR hàng ngày đến
khi INR về mục tiêu uống giảm liều từ 10% - 20% liều
đang dùng.
- Nếu INR mục tiêu là từ 2,5 – 3,5: Áp dụng cho bệnh nhân thay van
hai lá và thay cả van động mạch chủ và van hai lá.
INR < 2,5 Tăng liều từ 10% - 15% liều hiện dùng
INR 2,5 – 3,5 Không thay đổi liều
INR 3,6 – 4,0 Giảm liều từ 5% - 10% liều hiện dùng
INR 4,1 – 5,0 Dừng 1 liều sau đó uống giảm từ 10% - 15% liều hiện dùng
INR > 5,0 Dừng uống coumadin và xét nghiệm INR hàng ngày đến
khi INR về mục tiêu uống giảm liều từ 10% - 20% liều
đang dùng.
16

đông mạch chủ và van hai lá.
2.2.9. Tính khả thi
- Đối tượng nghiên cứu: Bệnh nhân sau mổ thay van tim cơ học tại
Phòng C8, Viện Tim Mạch Việt Nam trung bình mỗi ngày 2 bệnh nhân, một
tháng khoảng 50 bệnh nhân. Dự kiến sau 2 tháng thì thu thập được 90 bệnh
nhân; sau 5 tháng sẽ hoàn thành quá trình theo dõi bệnh nhân sau mổ 3 tháng.
- Phương tiện và vật liệu nghiên cứu: Kỹ thuật xét nghiệm INR đã
thành thường quy tại Bệnh viện Bạch Mai và đạt tiêu chuẩn quản lý chất
lượng ISO.
- Thuốc coumadin: Thuốc coumadin đã được cung cấp đầy đủ tại Khoa
Dược Bệnh viện Bạch Mai, các Nhà thuốc trong bệnh viện và đã được Bảo
hiểm y tế chi trả khi chỉ định dùng cho bệnh nhân.
2.2.10. Phương pháp xử lý số liệu
- Xử lý số liệu bằng chương trình SPSS
- Phân tích, tính toán liệu các giá trị trung bình, độ lệch, trung vị, giá trị
lớn nhất, nhỏ nhất, so sánh sự chênh lệch có ý nghĩa thống kê giữa 2 biến (giá
trị p) bằng chương trình SPSS
- Thời gian tiến hành: từ tháng 3 năm 2013 đến tháng 10 năm 2013.
2.2.11. Đạo đức y học
18
- Các bệnh nhân và gia đình được thông báo ý nghĩa, sự cần thiết của
xét nghiệm và thuốc coumadin được tiến hành trong quá trình chẩn đoán và
điều trị.
- Các xét nghiệm và phương pháp điều trị chỉ được tiến hành khi có sự
đồng ý của bệnh nhân và gia đình.
19
Chương 3
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
Kết quả nghiên cứu dự kiến được trình bày bằng những bảng biểu.
Bảng 3.1: Phân bố bệnh nhân mang van tim cơ học theo giới, nhóm tuổi.

Suy tim với EF < 40%
Suy tim với EF > 40%
Không có suy tim
Tiền sử tai biến mạch máu não
Viêm màng trong tim nhiễm khuẩn
…
Bảng 3.6: Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng sau mổ thay van
Đặc điểm lâm sàng N %
Rung nhĩ
Suy tim với EF < 40%
Suy tim với EF > 40%
Không có suy tim
Tai biến mạch máu não
Viêm màng trong tim nhiễm khuẩn
Hở cạnh van
Hở trung tâm
Tăng áp lực động mạch phổi
Hở van ba lá
…
Bảng 3.7: Số lần đo INR trong đợt điều trị để đạt INR mục tiêu
Số lần đo INR X ± Sd
Thay van động mạch chủ
Thay van hai lá
Thay hai van động mạch chủ và
van hai lá
Bảng 3.8: Số lần chỉnh liều coumadin trong đợt điều trị để đạt INR mục
têu
Số lần chỉnh liều coumadin X ± Sd
Thay van động mạch chủ
22

mạch chủ và van hai lá
Bảng 3.12: Ngày điều trị trung bình
Ngày điều trị
Vị trí
Thay van
X ± Sd
Thay van động mạch chủ
Thay van hai lá
Thay hai van động mạch chủ và
van hai lá
25